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08.03.2019 | Pharmakologie und Toxikologie | übersicht | Ausgabe 3-4/2019 Open Access

Wiener Medizinische Wochenschrift 3-4/2019

Welche Medikamente sind in der Stillzeit erlaubt?

Eine Übersicht für den Anästhesisten, Geburtshelfer und Kinderarzt

Zeitschrift:
Wiener Medizinische Wochenschrift > Ausgabe 3-4/2019
Autoren:
MD Dr. med. univ. Arabella Fischer, MD Ass. Prof. PD Dr. Clemens Ortner, MD Ass. Prof. Dr. med. univ. Thomas Hartmann, PD Dr. Stefan Jochberger, MD Assoc. Prof. PD Dr. Klaus Ulrich Klein

Einleitung

Stillen bietet viele Vorteile für Kind und Mutter. Das Kind erhält eine Immunität und eine optimale Ernährung. Das Risiko für den plötzlichen Kindstod ist bei gestillten Kindern reduziert [1]. Bei der Mutter führt es zu einer Verkleinerung der Gebärmutter, einem reduzierten Risiko für Brust- und Eierstockkrebs, Diabetes und Hypertonie [2, 3].
Während des Stillens kommt es zur Ausschüttung von Oxytocin, was auch schmerzhafte Bauchkrämpfe nach vaginaler oder Kaiserschnitt-Geburt verstärkt [4]. Eine effektive Schmerztherapie nach vaginaler und Kaiserschnittentbindung ist von zentraler Bedeutung, um eine frühe Mobilisation postpartal zu gewährleisten. Unter anderem setzt bei verstärktem postpartalen Schmerz die Milchproduktion verzögert ein [5]. Mütter mit geringen Schmerzen nach Kaiserschnitt stillen ihre Neugeborenen früher und häufiger [5, 6]. Oral, intravenös, spinal oder epidural verabreichte Medikamente zur Anästhesie und Analgesie diffundieren in die Muttermilch. Leider fehlen pharmakokinetische Daten für einige Medikamente zur Anwendung in der Stillzeit oder es liegen abweichende Daten vor [7, 8]. Um sich rechtlich abzusichern, empfehlen die Fachinformationen fast aller Medikamente eine Stillpause für 24 h nach Medikamenteneinnahme und gar Verwerfen der in dieser Zeit gebildeten Milch [9]. Dies gilt jedoch in der klinischen Praxis als veraltet [9]. Anästhesisten, Geburtshelfer und Kinderärzte stehen vor der Herausforderung, die Mutter zum frühen Stillen zu animieren und dabei gleichzeitig die Medikamentenexposition über die Muttermilch für das Neugeborene zu minimieren. Viele Mütter sind verunsichert bei Medikamenteneinnahme während der Stillzeit, was zur Stillpausen oder Verweigerung der Medikamenteneinnahme führt [10].
Der Artikel fasst die pharmakokinetischen Daten aus Studien und klinischen Erfahrungswerte für die wichtigsten Medikamenten in der Stillzeit, insbesondere in den ersten Tagen nach der Geburt zusammen.

Zusammensetzung der Muttermilch

Die Milch in den ersten 48 bis 72 Stunden nach der Geburt heißt Kolostrum und ist proteinreich sowie fettarm. Bis 72 Stunden nach der Geburt werden nur geringe Mengen an Kolostrum vom Neugeborenen aufgenommen. Nach etwa 5 Tagen wird die eigentliche Muttermilch produziert. Bei voller Brust fließt eine wässrige Vordermilch, bei sich leerender Brust fließt eine fettreiche Nachmilch. Der Fettgehalt der Muttermilch variiert nicht nur von Vorder- zur Nachmilch, sondern auch im Verlauf des Tages und von Brust zu Brust [2].

Diffusion von Medikamenten in die Muttermilch

Der Milch-Plasma-Quotient (M/P-Quotient) ist das Verhältnis der Konzentration einer Substanz in der Muttermilch zum mütterlichen Plasma. Die orale Bioverfügbarkeit und Halbwertszeit (HWZ) der Substanz bestimmen den Plasmaspiegel beim Säugling. Die Halbwertszeit vieler Medikamente ist bei Neonaten länger als bei Erwachsenen [9].
Die relative Dosis oder relative kindliche Dosis ist das Verhältnis der über die Muttermilch aufgenommene Menge einer Substanz (in mg pro kg Körpergewicht des Säuglings) und der Menge der Substanz, die die Mutter erhalten hat (in mg pro kg Körpergewicht der Mutter) [9, 11]. Prinzipiell gilt ein Medikament mit einer relativen Dosis unter 10 % als sicher für die Anwendung während der Stillzeit. Bei einer relativen Dosis zwischen 10 und 25 % ist Vorsicht bei der Anwendung während der Stillzeit geboten. Bei einer relativen Dosis über 25 % ist die Anwendung während der Stillzeit kontraindiziert [12].
Nicht-ionisierte Substanzen können über passive Diffusion durch Zellmembranen in die Muttermilch gelangen [9, 13]. Auch Basen oder Säuren, die sowohl im nicht- und ionisierten Zustand vorliegen, können im nicht-ionisierten Zustand durch Zellmembranen gelangen. Die Muttermilch hat einen niedrigeren pH-Wert als das Plasma [9]. Substanzen mit einem hohen pKa-Wert (d. h. starke Basen) diffundieren im nicht-ionisierten Zustand durch Zellmembranen in die Muttermilch, werden im sauren Milieu der Muttermilch mit einem H+ geladen und können im ionisierten Zustand schwieriger durch die Muttermilch ins mütterliche Plasma rückdiffundieren (Ionenfalle) [9, 13]. Der pKa-Wert (aus dem Englischen acid = Säure) ist der negative dekadische Logarithmus der Säurekonstante Ka. Je kleiner der pKa-Wert ist, desto stärker ist die Säure. Zusammenfassend diffundieren Substanzen mit niedriger molarer Masse, geringer Proteinbindung, niedrigem Ionisationsgrad, langer Halbwertszeit, hoher oraler Bioverfügbarkeit, hoher Lipidlöslichkeit und Substanzen mit hohem pKa-Wert leicht in die Muttermilch [2, 9, 13].

Risikofaktoren für verzögerte oder gestörte Milchproduktion

Erstgebärende haben ein erhöhtes Risiko für eine verzögerte Laktogenese [14].
Neugeborene unter einem Gewicht von 3,6 kg haben möglicherweise eine noch nicht voll entwickelte Saugfähigkeit, was auch zu einer verzögerten Milchproduktion führen kann [15, 16].
Überdurchschnittliche Geburtsanstrengungen und ein unvorhergesehener Kaiserschnitt sind weitere Risikofaktoren [14, 15]. Mütter, die eine Spinal‑, Epiduralanästhesie oder sonstige Analgetika vor vaginaler Geburt oder Kaiserschnitt erhalten, haben ein höheres Risiko für ein verspätetes Einsetzen der Milchproduktion als jene, die keinerlei Anästhesie oder Analgesie vor vaginaler Geburt erhalten [17]. Die aufgenommene Dosis an Anästhetika oder Analgetika über die Plazenta könnte die Saugfähigkeit des Neugeborenen einschränken [17]. Eine Epiduralanästhesie reduziert auch die Oxytocinproduktion [18]. Adipöse Gebärende erleben oft längere Geburten und haben ausgeprägtere postpartale Ödeme, die das Einsetzen der Laktation verzögern können [1416, 19, 20]. Insulin regelt den Transport der Nährstoffe zur Brustdrüse [14]. Ein mütterlicher Diabetes kann somit ein verspätetes Einsetzen der Milchproduktion hervorrufen [14, 16, 21, 22]. Hypertonie in der Schwangerschaft kann die Laktogenese verzögern und beeinflusst auch die chemische Zusammensetzung der Muttermilch [23]. Schilddrüsenhormone beeinflussen die Verfügbarkeit von Lipiden für die Muttermilch und den Aufbau des epithelialen Brustgewebes [24]. Hypothyreose ist somit ein weiterer Risikofaktor [14, 16, 24]. Postpartale Blutungen sowie ein Hämoglobinwert unter 12 g/dl sind mit einer verzögerten Milchproduktion assoziiert [14, 16]. Allerdings haben fast alle Schwangere um den Geburtstermin und fast alle Wöchnerinnen einen Hämoglobinwert unter 12 g/dl. Die Zunahme des Plasmavolumens in der Schwangerschaft bedingt einen Abfall der Hämoglobinkonzentration auf durchschnittlich 11 g/dl in der 36. Schwangerschaftswoche [25]. Beim Sheehan Syndrom kommt es durch einen postpartalen hämorrhagischen Schock zu einer ischämischen Nekrose der Hypophyse mit Ausbleiben der Laktation und in weiterer Folge Ausbleiben der Menses [26]. Von 35.588 neuseeländischen Frauen nach postpartaler Blutung, die keine Blutkonserven erhielten, stillten 88 % bei Spitalsentlassung. Von 4561 Frauen nach postpartaler Blutung, die Blutkonserven erhielten, stillten 82 % bei Spitalsentlassung [27]. Die Indikation einer Bluttransfusion sollte natürlich nicht zur Förderung der Laktogenese gestellt werden [27]. Prinzipiell ist bei stationären und hämodynamisch stabilen Patienten erst unter einem Hämoglobinkonzentration von 7 g/dl die Gabe von Erythrozythenkonserven zu empfehlen laut AABB (American Association of Blood Banks) [28]. Es gibt derzeit keine Evidenz, ob das unmittelbare Stillen oder eine Brustwarzenstimulation und die damit verbundene Oxytocinausschüttung das Ausmaß der Blutung in der Zeit zwischen Kindesgeburt und Nachgeburt beeinflusst [29].

Medikamente in der Stillzeit

Anästhetika (Tab. 1 )

Tab. 1
Anästhetika in der Stillzeit
Anästhetika
 
Relative Dosis [%]
Milch (Kolostrum)-Plasma-Quotient
Orale Bioverfügbarkeit
Pharmakokinetische Daten
Negative klinische Effekte auf Kind oder Mutter
Klinische Empfehlung
Propofol [2, 7, 13]
0,025
<1
Gering
Schnelle Ausscheidung; Proteinbindung 99 %; HWZ im mütterlichen Plasma: 1 h
Keine
Sicher
Thiopental [2, 7]
2–3
0,6
n. a.
Proteinbindung 60–96 %; HWZ im mütterlichen Plasma: 12 h
Keine
Sicher
Etomidat [2, 8, 13, 62]
0–1,2a
n. a.
Schnelle Ausscheidung; HWZ im mütterlichen Plasma: 5 h
Keine
Sicher
Ketamin [2, 8, 62]
20 %
HWZ im mütterlichen Plasma: 2–3 h
Keine
Sicher
Dexmedetomidin [8, 9]
0,04–0,098
n. a.
HWZ im mütterlichen Plasma: 5 h
Keine
Sicher
Sevofluran, Desfluran, Isofluran [2, 8, 13]
Gering
Schnelle Ausscheidung
Keine
Sicher
Lachgas (N2O) [2, 8]
n. a.
Schnelle Ausscheidung; HWZ im mütterlichen Plasma < 3 min
Keine
Sicher
Xenon [2, 8]
0b
n. a.
n. a.
Keine
Sicher
– Keine Daten vorhanden, h Stunde(n), HWZ Halbwertszeit, min Minute, ZNS zentrales Nervensystem, n. a. nicht angeführt
a0 (4 h nach Medikamentengabe) – 1,2 (30 min nach Medikamentengabe)
bUnmittelbar nach Extubation
Injektionsanästhetika sind lipophil und diffundieren schnell vom Plasma in die Muttermilch. Dank ihrer kurzen Halbwertszeit und raschen Umverteilung sinkt die Plasmakonzentration, was eine Rückdiffusion der Anästhetika von der Muttermilch ins Plasma bewirkt [9].

Opioide (Tab. 2)

Tab. 2
Opiate in der Stillzeit
Opioide
 
Relative Dosis [%]
Milch (Kolostrum)-Plasma-Quotient
Orale Bioverfügbarkeit
Pharmakokinetische Daten
Negative klinische Effekte auf Kind oder Mutter
Klinische Empfehlung
Morphin [2, 13, 33]
0,8–12
1,1–3,6
26 %
HWZ in Muttermilch: 3 h; renale Elimination von Morphin-6-Glucuronid (aktiver Metabolit)
Keine bei Einzeldosis
Vorsicht
Hydromorphon [2, 8, 13, 36]
0,67
2,57
32 %
HWZ in Muttermilch: 10,5 h
Keine bei Einzeldosis
Vorsicht
Hydrocodon [2, 8, 36]
0,2–9
60–70 %
Durch hepatisches mikrosomales Enzym CYP2D6 zu Hydromorphon metabolisiert
ZNS Depression
Vorsicht
Remifentanil [2, 7, 8, 13]
Gering
Proteinbindung 70 %; Metabolisierung durch Plasmacholinesterasen; HWZ im mütterlichen Plasma: 3–10 min
Keine
Sicher
Codein
[2, 79, 13, 33, 36]
7,9
1,3–2,5
100 %
HWZ im mütterlichen Plasma: 3 h; sehr lipophil; durch hepatisches mikrosomales Enzym CYP2D6 zu Morphin metabolisiert
Bei genetisch bedingten ultraschnellen CYP2D6 Metabolismus (in 1,4 % der westeuropäischen Mütter): schwere neonatale Atemdepression
Kontraindiziert
Oxycodon [2, 7, 9, 36]
3
3,42
50 %
Durch hepatisches mikrosomales Enzym CYP2D6 metabolisiert;
HWZ im mütterlichen Plasma: 4–6 h; Proteinbindung 40 %
ZNS Depression
Kontraindiziert
Tramadol [2, 7]
0,64
0,1
60–75 %
Durch hepatisches mikrosomales Enzym CYP2D6 metabolisiert;
HWZ im mütterlichen Plasma: 6 h; Proteinbindung 20 %
Keine
Sicher
Pethidin [2, 7, 9, 13, 33, 41]
4
0,82–1,59
<50 %
HWZ im mütterlichen Plasma: 13 h; HWZ im mütterlichen Plasma des aktiven Metaboliten Norpethidin: 65 h
ZNS Depression bei intravenöser mütterlicher Gabe
Kontraindiziert; Einzeldosis erfordert keine Stillpause
Fentanyl [2, 9, 13, 33]
0,033
2,45
Gering
HWZ im mütterlichen Plasma: 3 h; rasche renale Elimination
Keine bei Einzeldosis
Sicher
Alfentanil [2, 7, 9]
4,6
HWZ im mütterlichen Plasma: 1,6 h
Keine
Sicher
Sufentanil [7, 9]
Gering
HWZ im mütterlichen Plasma: 2,7 h; Proteinbindung 92 %
Keine
Sicher
Piritramid [7]
 
HWZ im mütterlichen Plasma: 4–10 h
Keine
Sicher
Nalbuphin [2, 8, 62]
0,2–1,1
Gering
HWZ im mütterlichen Plasma: 3 h
Keine
Sicher
– Keine Daten vorhanden, h Stunde(n), HWZ Halbwertszeit, min Minute, ZNS zentrales Nervensystem
Ein Opioidkonsum während der Schwangerschaft wirkt sich auf das Neugeborene aus [30]. Bei Transfer von Opiaten über die Plazenta kann sich nach der Geburt zum einen ein neonatales Abstinenzsyndrom zeigen, welches mit neurologischen Symptomen und gastrointestinalen Dysfunktionen einhergeht [30, 31]. Zum anderen kann es beim Neugeborenen nach fetaler Opioidexposition zu einer Toleranz gegenüber Opiaten kommen, da es zu einer Downregulation der Opioidrezeptoren kommt [30]. Neugeborene, die bereits im Uterus opioidexponiert waren, haben somit eine erhöhte Toleranz [32].
Neugeborene haben eine deutlich längere Halbwertszeit für viele Opioide (Fentanyl, Alfentanil, Pethidin) als Erwachsene [7]. Insbesondere wenn keine Daten zum Medikamententransfer in die Muttermilch vorliegen, sollte bei jeder stillenden Mutter, die Opioide bekommt, das Kind auf Zeichen von Atemdepression, Sedierung und herabgesetzter Aufmerksamkeit beobachtet werden.
Bei stillenden Müttern können intravenöse Einzeldosen von Fentanyl, transdermale Fentanylpflaster oder epidural appliziertes Fentanyl sicher angewandt werden [2]. Der Milch/Plasma Quotient bei 13 stillenden Frauen betrug für Fentanyl 2,45 [33]. Allerdings liegen keine Daten für mehrmalige intravenöse Dosen von Fentanyl vor [2]. Die Menge an Morphin in der Muttermilch kann ein Vielfaches über der oral, epidural oder intravenös verabreichten Morphinmenge im Plasmaspiegel der Mutter liegen. Die relative Dosis für Morphin bei epiduraler oder intravenöser Gabe bei 5 stillenden Müttern betrug <6 % [34]. Ein Fallbericht zeigt allerdings, dass die relative Dosis für Morphin bei oraler Gabe sogar bis zu 12 % hoch sein kann [35]. Daher ist erhöhte Vorsicht bei der Morphingabe bei stillenden Müttern geboten, auch wenn Einzeldosen keine negativen Auswirkungen auf das Kind zu haben scheinen [2]. Aufgrund der langen Halbwertszeit von Hydromorphon im mütterlichen Plasma und in der Muttermilch gilt vor allem bei wiederholten Gaben erhöhte Vorsicht bei stillenden Müttern [2]. Neugeborene sind besonders empfindlich für opiatinduzierte Effekte durch Hydrocodon [2]: Bei Neonaten ist die Clearance von Hydrocodon herabgesetzt [36]. Ähnlich zu Codein, werden Hydrocodon, Oxycodon und Tramadol durch das hepatische mikrosomale Enzym CYP2D6 metabolisiert [37, 38]. Da es im Fall von Codein bei genetisch bedingtem ultraschnellen CYP2D6 Metabolismus zu schweren neonatalen Atemdepressionen kommen kann (Tab. 2), ist auch erhöhte Vorsicht bei Hydrocodon, Oxycodon und Tramadol geboten [36, 38]. Es existieren zwei Fallberichte, in denen unter mütterlicher oraler Einnahme von Hydrocodon eine ZNS Depression (vermehrte Schläfrigkeit, Atemdepression) bei Säuglingen beschrieben ist [8, 39, 40]. Hierbei wurde nicht untersucht, ob die Mütter einen genetisch bedingten ultraschnellen CYP2D6 Metabolismus aufwiesen [39, 40]. Aufgrund der kurzen kontextsensitiven Halbwertszeit im mütterlichen Plasma von unter 10 min kann Remifentanil während der Geburt oder Sectio intravenös eingesetzt werden, eignet sich aber nicht zur postoperativen Analgesie [2]. Falls Pethidin der Schwangeren noch vor der Geburt verabreicht wird, kommt es beim Neugeborenen zu einer neonatalen Atemdepression [41]. Pethidin gilt nicht als Medikament der Wahl bei stillenden Müttern. Eine ZNS Depression im Sinne einer herabgesetzten Aufmerksamkeit wurde bei Säuglingen beobachtet, deren Mütter während der Stillzeit intravenös Pethidin erhielten (n = 5) im Vergleich zu jenen Müttern, die intravenös Morphin erhielten (n = 5) [42]. Bei epidural verabreichtem Pethidin nach elektiver Sectio zur postoperativen patientenkontrollierten Analgesie konnten bei 20 stillenden Müttern keine neonatale ZNS Depression beobachtet werden [43]. Weiters gibt es einen Fallbericht eines 10‑jährigen Buben, der einen Krampfanfall nach postoperativer Pethidingabe erlitt [44]. Allerdings ist die Evidenzbasis, dass Norpethidin, der aktive Metabolit von Pethidin, die Krampfschwelle bei Erwachsenen oder Neugeborenen herabsetzt, karg [45].

Benzodiazepine (Tab. 3 )

Tab. 3
Benzodiazepine in der Stillzeit
Benzodiazepine
 
Relative Dosis [%]
Milch (Kolostrum)-Plasma-Quotient
Orale Bioverfügbarkeit
Pharmakokinetische Daten
Negative klinische Effekte auf Kind oder Mutter
Klinische Empfehlung
Diazepam
[2, 79, 50, 51]
3–13
0,1–0,58
99 %
HWZ im mütterlichen Plasma: 43 h
Benommenheit beim Säugling
Vorsicht
Lorazepam [2, 7, 8, 49]
2,5–5
0,15–0,26
90 %
HWZ im mütterlichen Plasma: 14 h
Keine
Sicher
Midazolam
[2, 9, 33]
0,7
0,09–0,15
27 %
HWZ im mütterlichen Plasma: 2 h; HWZ im mütterlichen Plasma von aktiven Metaboliten Hydroxymidazolam: 5 h
Keine
Sicher
– Keine Daten vorhanden, h Stunde(n), HWZ Halbwertszeit, min Minute, ZNS zentrales Nervensystem
Wird schwangeren Frauen im Kreißsaal oder im geburtshilflichen Operationssaal vor der Geburt Diazepam verabreicht, haben ihre neugeborenen Kinder niedrige APGAR Scores [2]. Wird ihnen Lorazepam verabreicht, zeigen ihre Neugeborenen vermehrt Atemdepressionen laut einer randomisiert kontrollierten Studie (25 Erstgebärende, die Lorazepam erhielten, vs. 25 Erstgebärende, die ein Placebo erhielten) [46]. 42 Schwangere, die während der Sectio nach Abnabelung des Kindes zusätzlich zur epiduralen Anästhesie Lorazepam oder Diazepam intravenös erhielten, entwickelten ein Delir (Halluzinationen, Verwirrtheit, Unruhe, extremes Weinen, repetitive Handbewegungen) in 35 % respektive 10 % [47]. Zudem bewirkt vor allem Lorazepam eine anterograde Amnesie, die für 4 bis 8 h anhält [47, 48]. In den USA können Ärzte geklagt werden, wenn sich die Mutter nicht mehr an die Geburt ihres Kindes als wichtiges Ereignis im Leben erinnert.
Bei stillenden Frauen gilt Midazolam als Prämedikation oder intraoperativ als sicher. Lorazepam, das eine mütterliche Plasmahalbwertszeit von 14 Stunden hat, kann stillenden Frauen sicher gegeben werden: Bei 124 Müttern, die Benzodiazepine während der Stillzeit einnahmen (52 % der Mütter nahmen Lorazepam, 9 % nahmen Diazepam), konnten lediglich 2 Mütter vermehrte Schläfrigkeit bei ihren Säuglingen feststellen. Letztere nahmen eine höhere Anzahl an Benzodiazepine gleichzeitig ein [49]. 26 % aller Mütter zeigten unter Benzodiazepineinnahme Symptome von Verwirrtheit, vermehrter Müdigkeit, Übelkeit und Erbrechen [49]. Diazepam hat eine mütterlichen Plasmahalbwertszeit von 43 Stunden. Bei mütterlichen repetitiven Dosen während der Stillzeit akkumuliert Nordiazepam, der aktive Metabolit von Diazepam, im kindlichen Serum [8]. Bei 9 stillenden Müttern, die postpartal Diazepam einnahmen, konnte Diazepam im kindlichen Serum bis zu 10 Tage lang in beträchtlichen Dosen nachgewiesen werden [50]. Tatsächlich berichteten von insgesamt 246 stillenden Frauen jene, die Diazepam einnahmen (n ≤ 5), das Stillen pausiert zu haben, da sie vermehrte Schläfrigkeit bei ihren Säuglingen feststellten [51].

Analgetika (Tab. 4 )

Tab. 4
Analgetika in der Stillzeit
Analgetika
 
Relative Dosis [%]
Milch (Kolostrum)-Plasma-Quotient
Orale Bioverfügbarkeit
Pharmakokinetische Daten
Negative klinische Effekte auf Kind oder Mutter
Klinische Empfehlung
Diclofenac [7, 9, 13]
0,9
100 %
HWZ im mütterlichen Plasma: 1,8 h; Proteinbindung 99 %; geringe Lipidlöslichkeit
Keine
Sicher
Ibuprofen [7, 9]
<0,6
0,008
80 %
HWZ im mütterlichen Plasma: 1,8–3,5 h; Proteinbindung 99 %; geringe Lipidlöslichkeit
Keine
Sicher
Acetylsalicylsäure [79, 33, 52]
2–6
0,05–0,1
80–100 %
Lange HWZ; Proteinbindung 80–90 %; Kumulationsgefahr bei wiederholter Einnahme
Bei hoher regelmäßiger Dosis: metabolische Azidose beim Säugling
Niedrige Dosis sicher (100–300 mg/Tag regelmäßig oder max. 1,5 g/Tag gelegentlich)
Celecoxib (selektiver COX-2-Inhibitor) [7, 9]
<1
0,23
99 %
HWZ im mütterlichen Plasma: 8–12 h
Keine
Sicher
Paracetamol [7, 9, 33, 36]
6–12
0,81–1
>85 %
HWZ im mütterlichen Plasma: 2,6 h; Proteinbindung 25 %
Keine
Sicher
Metamizol [9]
1
90 %
HWZ im mütterlichen Plasma: 1,8–4,6 h; Proteinbindung 60 %
Einzelner Fallbericht: Zyanose des Säuglings
Vorsicht; Einzeldosis erfordert keine Stillpause
– Keine Daten vorhanden, h Stunde(n), HWZ Halbwertszeit, min Minute, ZNS zentrales Nervensystem
Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) sind Medikamente der Wahl in der Stillzeit, da sie eine niedrige relative Dosis haben [7]. Geringe Dosen (100–300 mg/Tag regelmäßig) von Acetylsalicylsäure sind bei entsprechender mütterlicher Indikation (Präeklampsie, Thromboembolien, Herzklappenprothesen) in der Schwangerschaft und Stillzeit klar indiziert [7, 8, 36, 52]. Die gelegentliche Einnahme bis zu maximal 1,5 g/Tag in der Stillzeit zur Analgesie ist berechtigt [7]. Allerdings ist eine regelmäßige hochdosierte Gabe von Acetylsalicylsäure in der Stillzeit kontraindiziert aufgrund der Möglichkeit einer metabolischen Azidose beim Säugling und der theoretischen Gefahr eines Kernikterus oder Reye-Syndrom beim Säugling [9, 52]. Die Einnahme von Paracetamol während der Schwangerschaft ist mit einem erhöhten Risiko für Verhaltensstörungen des Kindes 7 Jahre nach dessen Geburt assoziiert [53]. Diese Assoziation scheint nicht durch Verhaltensweisen oder soziale Faktoren innerhalb der Familie bedingt zu sein [53]. Allerdings wurde in der Studie von Stergiakouli et al. Dosis und Dauer der Einnahme von Paracetamol während der Schwangerschaft nicht berücksichtigt [53, 54]. Paracetamol ist weniger hepatotoxisch bei Neugeborenen als bei älteren Kindern, da erstere eine geringere Anzahl an Cytochrom-P450-Enzymen haben, die Paracetamol in toxische Metabolite umwandeln [36].

Muskelrelaxantien (Tab. 5 )

Tab. 5
Muskelrelaxantien in der Stillzeit
Muskelrelaxantien und Antagonisierung
 
Relative Dosis [%]
Milch (Kolostrum)-Plasma-Quotient
Orale Bioverfügbarkeit
Pharmakokinetische Daten
Negative klinische Effekte auf Kind oder Mutter
Klinische Empfehlung
Succinylcholin [2, 8, 9, 13]
Gering
HWZ im mütterlichen Plasma: 3–5 min; große polarisierte Moleküle, geringe Lipidlöslichkeit
Keine
Sicher
Nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien [2, 8, 9, 13]
Gering
Große polarisierte Moleküle, geringe Lipidlöslichkeit
Keine
Sicher
Neostigmin
[2, 7, 13]
0,1
1–2 %
HWZ im mütterlichen Plasma: 1,3 h; großes Molekül; Proteinbindung 15–25 %
Vereinzelt abdominelle Krämpfe beim Neugeborenen
Sicher
Sugammadex
[9, 62]
 
HWZ im mütterlichen Plasma: 2,5 h; hohe molare Masse, hydrophile Außenseite
Keine
Sicher
– Keine Daten vorhanden, h Stunde(n), HWZ Halbwertszeit, min Minute, ZNS zentrales Nervensystem
Aufgrund der geringen Lipidlöslichkeit und geringen oralen Bioverfügbarkeit können nicht- und depolarisierende Muskelrelaxantien stillenden Mütter sicher verabreicht werden [2].

Anticholinergika (Tab. 6 )

Tab. 6
Anticholinergika in der Stillzeit
Anticholinergika
 
Relative Dosis [%]
Milch (Kolostrum)-Plasma-Quotient
Orale Bioverfügbarkeit
Pharmakokinetische Daten
Negative klinische Effekte auf Kind oder Mutter
Klinische Empfehlung
Atropin [2, 7]
90 %
HWZ im mütterlichen Plasma: 2–3 h; Proteinbindung 14–22 %
Keine
Sicher
Glycopyrroniumbromid [2, 8, 13, 63]
Gering
HWZ im mütterlichen Plasma: 2 h; großes Molekül
Keine
Sicher
– Keine Daten vorhanden, h Stunde(n), HWZ Halbwertszeit, min Minute, ZNS zentrales Nervensystem
Aktuell gibt es keine publizierten Studien zur Anwendung von Atropin und Robinul bei stillenden Müttern [2, 7, 8]. Da im klinischen Alltag keine negativen Auswirkungen auf das Kind zu beobachten sind, gilt die Verabreichung von Anticholinergika während der Stillzeit als sicher [2, 7, 8].

Antiemetika (Tab. 7 )

Tab. 7
Antiemetika in der Stillzeit
Antiemetika
 
Relative Dosis [%]
Milch (Kolostrum)-Plasma-Quotient
Orale Bioverfügbarkeit
Pharmakokinetische Daten
Negative klinische Effekte auf Kind oder Mutter
Klinische Empfehlung
Metoclopramid [2, 7, 9, 33]
4,7
0,5–4
30–100 %
HWZ im mütterlichen Plasma: 2,6–4,6 h; Proteinbindung 30 %
Keine
Sicher
Ondansetron [2, 8]
60 %
HWZ im mütterlichen Plasma: 3,2–3,5 h; Proteinbindung 70–76 %
Keine
Sicher
Droperidol [8, 63]
 
HWZ im mütterlichen Plasma: 2 h
Neurologische Beeinträchtigung
Vorsicht
H1-Rezeptor-Antagonisten (Dimenhydrinat, Diphenhydramin) [8, 9]
40–72 %
HWZ im mütterlichen Plasma 4–6 h; Proteinbindung 78–99 %
Keine; fallweise Schläfrigkeit und Koliken bei Neugeborenen
Sicher
– Keine Daten vorhanden, h Stunde(n), HWZ Halbwertszeit, min Minute, ZNS zentrales Nervensystem
Aufgrund fehlender sedativer Effekte können Ondansetron und Metoclopramid stillenden Müttern sicher verabreicht werden [2]. Die Einnahme von Droperidol während der Stillzeit führte in 2 Studien zu einer neurologischen und intellektuellen Beeinträchtigung der Neugeborenen [8]: Eine intellektuelle Beeinträchtigung wurde bei einem Säugling beobachtet, dessen Mutter während der Stillzeit Droperidol, aber auch Antipsychotika, ein Antiepileptikum, ein Benzodiazepin und ein Antidepressivum einnahm [55]. In einer randomisiert kontrollierten Studie erhielten Frauen nach Kaiserschnitt unter Regionalanästhesie zur postoperativen patientenkontrollierten Analgesie Morphin intravenös (n = 20) oder Morphin mit Droperidol intravenös (n = 20): Bei letzteren hatten die Säuglinge eine signifikante neurologische Beeinträchtigung [56].

Lokalanästhetika (Tab. 8 )

Tab. 8
Lokalanästhetika in der Stillzeit
Lokalanästhetika
 
Relative Dosis [%]
Milch (Kolostrum)-Plasma-Quotient
Orale Bioverfügbarkeit
Pharmakokinetische Daten
Negative klinische Effekte auf Kind oder Mutter
Klinische Empfehlung
Bupivacain [2, 7, 9]
1,15
0,34 ± 0,24
30 %
HWZ im mütterlichen Plasma: 1,5–5,5 h; Proteinbindung 92–96 %
Keine
Sicher
Lidocain [2, 7, 9]
1,8–4
1,07 ± 0,82
35 %
HWZ im mütterlichen Plasma: 1,5–2 h; Proteinbindung 60–80 %
Keine
Sicher
Ropivacain [2, 7, 9]
1,37 ± 0,61
Gering
HWZ im mütterlichen Plasma: 1,8–4 h; Proteinbindung 94 %
Keine
Sicher
Mepivacain [7, 9]
 
HWZ im mütterlichen Plasma: 1,9–3,2 h; Proteinbindung 65–78 %
Keine
Sicher
Articain [7, 9, 62]
 
HWZ im mütterlichen Plasma: 2 h; Proteinbindung 95 %
Keine
Sicher
Prilocain [7, 9]
 
HWZ im mütterlichen Plasma: 1,5 h; Proteinbindung 55 %
Bei höherer Dosierung Methämoglobin-bildung möglich
Vorsicht; bei geringer Dosierung keine Stillpause
– Keine Daten vorhanden, h Stunde(n), HWZ Halbwertszeit, min Minute, ZNS zentrales Nervensystem
Die lokale und neuroaxiale Verabreichung von Lokalanästhetika ist sicher, da Lokalanästhetika große polarisierende Moleküle sind, die nur schwer in die Milchdrüsengänge diffundieren können [2, 13]. Das ungeborene Kind nimmt während einer Epiduralanästhesie im Rahmen einer Sectio caesarea eine größere Menge an Lokalanästhetikum über die Plazenta auf als später über das Kolostrum [9]. Auch der Transfer von Lokalanästhestika über die Plazenta im Rahmen der Epiduralanästhesie für eine Sectio gilt als unbedenklich für das Kind: Während einer randomisiert kontrollierten Studie an 60 Gebärenden, die eine epidurale Anästhesie für eine Sectio erhielten (Ropivacain [n = 30] vs Bupivacain [n = 30]) war die Ratio von umbilikaler Venenkonzentration zu maternalen Venenkonzentration für Ropivacain und Bupivacain 0,72 respektive 0,69 [57]. Die Neugeborenen wiesen 5 min APGAR Scores ≥ 7 sowie keine neurologischen Einschränkungen auf [57].

Antibiotika (Tab. 9 )

Tab. 9
Antibiotika in der Stillzeit
Antibiotika
 
Relative Dosis [%]
Milch (Kolostrum)-Plasma-Quotient
Orale Bioverfügbarkeit
Pharmakokinetische Daten
Negative klinische Effekte auf Kind oder Mutter
Klinische Empfehlung
Penizilline [7, 9]
<1
<1
15–30 %
HWZ im mütterlichen Plasma: 0,6–1 h; Proteinbindung >60 %
Fallweise dünner Stuhlgang bei Säugling
Sicher
Cefazolin [8, 63]
 
HWZ im mütterlichen Plasma: 1,4 h
Keine
Sicher
Clindamycin [7]
1,6
0,47
>90 %
HWZ im mütterlichen Plasma: 2–3 h; Proteinbindung 60–90 %
Keine
Sicher
Metronidazol [7, 9, 33]
12,6
0,9–2,13
100 %
HWZ im mütterlichen Plasma: 6–10 h; Proteinbindung <20 %
Vereinzelt weichere Stuhlkonsistenz beim Neugeborenen
Vorsicht
Meropenem [8, 37, 63]
0,13–0,18
  
HWZ im mütterlichen Plasma: 1 h; Proteinbindung 2 %
Keine
Sicher
– Keine Daten vorhanden, h Stunde(n), HWZ Halbwertszeit, min Minute, ZNS zentrales Nervensystem
Die Einnahme von Antibiotika während der Schwangerschaft verändert das maternale und fetale Darmmikrobiom [58]. Während der Stillzeit führt die Einnahme von Antibiotika zu einer veränderten Zusammensetzung der Muttermilch. Zum Beispiel ist der Gehalt an Bifidobakterien in der Muttermilch vermindert, was wiederum die Zusammensetzung des kindlichen Mikrobioms beeinflusst [58]. Das kindliche Mikrobiom ist essentiell für die Entwicklung des Immunsystems und beeinflusst, ob das Kind später adipös wird [58].
Penizilline und ältere Cephalosporine gehören in der Stillzeit zu den Antibiotika der Wahl [9].

Sonstige Medikamente (Tab. 10 )

Tab. 10
Sonstige Medikamente in der Stillzeit
Sonstige Medikamente
 
Relative Dosis [%]
Milch (Kolostrum)-Plasma-Quotient
Orale Bioverfügbarkeit
Pharmakokinetische Daten
Negative klinische Effekte auf Kind oder Mutter
Klinische Empfehlung
Clonidin [7, 8]
7–8
65–100 %
HWZ im mütterlichen Plasma: 10–20 h; Proteinbindung 20–40 %
Hoher Serumspiegel beim Neugeboren bei etwa 2/3 des mütterlichen Serumspiegel; einzelner Fall mit Schläfrigkeit beim Neugeborenen
Vorsicht
Prednisolon [7, 33]
1–2
0,05–0,25
100 %
HWZ im mütterlichen Plasma: 2–3 h; Proteinbindung 75–90 %
Keine
Sicher (bei einmaligen mütterlichen Dosen bis zu 1 g pro Tag)
Urapidil [7, 59]
80–90 %
HWZ im mütterlichen Plasma: 2–3 h; Proteinbindung 80 %
Vorsicht; kein Abstillen erforderlich bei präpartal begonnener Therapie
– Keine Daten vorhanden, h Stunde(n), HWZ Halbwertszeit, min Minute, ZNS zentrales Nervensystem
Clonidin sollte stillenden Müttern im Falle einer postpartalen Hypertonie nur mit Vorsicht verabreicht werden, da die relative Dosis hoch ist [7, 8]. Bei postpartaler Neueinstellung der Hypertonie mit Urapidil sollte das Stillen unterbrochen werden, da keine pharmakokinetische Daten oder publizierten Erfahrungen zu Urapidil vorliegen [7, 8, 59]. Falls unter Antihypertensiva-Therapie ein Fortführen des Stillens erwünscht ist, können Labetalol, Dihydralazin, Nifedipin oder Nitroglycerin sicher verabreicht werden [7, 8, 59, 60]. Alpha-Methyldopa ist das Antihypertensivum der ersten Wahl in der Schwangerschaft und kann in der Stillzeit sicher angewandt werden [7].

Zusammenfassung

Die relative Dosis der meisten Medikamente beim Säugling liegt selten über 10 % (siehe Tab. 110).
Als Faustregel kann eine Mutter nach einer Anästhesie wieder stillen sobald sie genügend wach ist, um ihr Kind anzulegen. In der Regel birgt eine Stillunterbrechung ein größeres Risiko in sich als Medikamentenspuren in der Muttermilch. Jedoch ist insbesondere bei einigen Opioide, Diazepam, Droperidol, Clonidin und Urapidil Vorsicht geboten oder eine Kontraindikation während der Stillzeit gegeben (siehe Tab. 110). Analgetika der Wahl in der Stillzeit sind Paracetamol und NSAR. Für zusätzliche Sicherheit, insbesondere wenn Informationen wie relative Dosis oder klinische Erfahrung fehlen, sollten Säuglinge auf Zeichen von Atemdepression, Sedierung und herabgesetzter Aufmerksamkeit beobachtet werden [2, 13].
Um die Medikamentenaufnahme über die Muttermilch für den Säugling zu minimieren, empfiehlt es sich, dass die Mutter das Medikament im Augenblick des Stillens einnimmt. Bis zum nächsten Stillen ist dann für die meisten Medikamente die Halbwertszeit des Medikamentes vergangen [2].
Zu guter Letzt ist das ärztliche Personal angehalten, die klinische Empfehlung für die Gabe verschiedener Medikamente während der Stillzeit auf embryotox.de (http://​www.​embryotox.​de) [7] oder LactMed® database (https://​toxnet.​nlm.​nih.​gov/​newtoxnet/​lactmed.​htm) [8] oder http://​www.​motherisk.​org [61] nachzuschlagen.

Interessenkonflikt

A. Fischer, C. Ortner, T. Hartmann, S. Jochberger und K. U. Klein geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
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Literatur
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