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Erschienen in: Journal für Urologie und Urogynäkologie/Österreich 2/2021

Open Access 10.06.2021 | Originalien

Das Harnblasenkarzinom der Frau

verfasst von: BSc Nathalie Garstka, Shahrokh F. Shariat

Erschienen in: Journal für Urologie und Urogynäkologie/Österreich | Ausgabe 2/2021

Zusammenfassung

Frauen werden bis zur endgültigen Diagnosestellung eines Harnblasenkarzinoms (BCa) häufiger symptomatisch fehlbehandelt, wodurch es zu einer Diagnoseverzögerung kommt. Bei Frauen wird zum Zeitpunkt der Erstdiagnose eher ein fortgeschrittenes BCa festgestellt als bei Männern. Die krebsspezifische Mortalität ist bei Frauen insbesondere in den ersten 2 Jahren nach der Erstdiagnose höher als bei Männern. Die meisten Studien zeigen eine schlechtere Überlebensrate bei Frauen, welche aufgrund eines BCa eine radikale Zystektomie (RC) erhalten. Allerdings ist im Fall einer durchgeführten neoadjuvanten Chemotherapie (NAC) ein besseres krebsspezifisches Überleben zu erwarten. Es gibt Hinweise, welche den Outcomeunterschied zwischen Männern und Frauen erklären; diese beziehen sich auf unterschiedliche Risikofaktoren, Diagnosestellungen, Behandlungen und hormonelle Faktoren. Weitere Studien sind notwendig, um diese Mechanismen genauer zu untersuchen. Dies gilt insbesondere auch für neuere systemische Therapie, wie Immuntherapeutika.
Hinweise

Hinweis des Verlags

Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.

Einführung

Während Männer im Vergleich zu Frauen ein höheres Risiko haben, an einem Urothelkarzinom der Harnblase zu erkranken (BCa), präsentieren sich Frauen im Falle einer Erkrankung häufiger mit einem fortgeschrittenen BCa-Stadium und einer im Verlauf erhöhten Mortalität. Es existieren Geschlechtsunterschiede hinsichtlich BCa-Inzidenz, der Diagnostik, Histologie und Tumorstadien sowie deren Therapieansprechen. Dies soll im Folgenden näher betrachtet werden. Die Gründe für diese Unterschiede sind multifaktoriell und bis heute nicht vollständig geklärt. Sie betreffen genetische, physiologische und anatomische Unterschiede sowie ein teilweise ungleiches Ansprechen auf verschiedene Therapien [1].

Inzidenz

Im Jahr 2020 erkrankten weltweit 573.278 Menschen an einem Blasenkarzinom (BCa). Davon waren mit 77 % deutlich mehr Männer betroffen; dafür verläuft die Krankheit bei Frauen häufiger tödlich [2]. Eine EUROCARE(„European Cancer Registry“)-4-Analyse von 13,5 Mio. Krebspatienten in 23 Ländern konnte zeigen, dass Frauen bei den meisten Krebserkrankungen einen signifikanten Überlebensvorteil gegenüber Männern haben. Eine höhere Mortalität liegt bei Frauen in dieser Analyse interessanterweise nur bei Leukämien, Gallengangkarzinomen und beim Blasenkarzinomen vor [3]. Laut einer SEER-Analyse mit 51.528 inkludierten Patienten liegt der Verlust an Lebenserwartung zum Zeitpunkt der Harnblasenkarzinomdiagnose bei Frauen mit 6,5 Jahren fast doppelt so hoch als bei Männern mit 3,9 Jahren und ist unabhängig des Stadiums höher [4].

Risikofaktoren

Die wichtigste Krankheitsursache für die Entstehung eines BCa ist das Rauchen. Sowohl für die Intensität und Dauer des Rauchens als auch für den lebenslangen Konsum von Tabak wurden Dosis-Wirkungs-Beziehungen nachgewiesen. Interessanterweise liegt die BCa-Inzidenz trotz gleich intensiven Zigarettenkonsums, welcher etwa 50 % der Blasenkarzinome bedingt, mit 3,7:1 bei Männern höher als bei Frauen. Hier scheint hinsichtlich des Erkrankungsrisikos die individuelle genetische, aber auch geschlechtsspezifische Entgiftungskapazität über die Toxizität von kanzerogenen Substanzen zu entscheiden. Die meisten zigarettenassoziierten Kanzerogene entstehen im Organismus nach Verteilung und metabolischer Aktivierung. Die aktivierten Prokanzerogene werden verteilt und reagieren mit Proteinen und Nukleinsäuren [5]. Die Balance zwischen der metabolischen Aktivierung von prokanzerogenen Stoffen zu DNA-reaktiven Metaboliten und ihrer Detoxifikation hat einen wichtigen Einfluss auf das Krebsrisiko. Die Leber spielt eine entscheidende Rolle in der BCa-Entstehung, da Karzinogene primär in der Leber metabolisiert werden und renal über den Urin ausgeschieden werden. Die Karzinogene interagieren dann mit dem Urothel der Harnblase [6].
Einige Studien konnten zeigen, dass es geschlechtsspezifische Unterschiede hinsichtlich der Metabolitenverstoffwechselung gibt, die sich auf die jeweilige Blasenkrebsinzidenz auswirken können [7]. Ein Beispiel stellt der Abbau des in Zigarettenrauch vorkommenden aromatischen Amins 4‑Aminobiphenyl dar. Ein Abbauweg von 4‑Aminobiphenyl erfolgt in der Leber über die UDP-Glucuronosyltransferasen (UGT). Hierbei konnte gezeigt werden, dass es androgenabhängig zu einer geringeren Expression von UGT kommt [8].
Ein weiterer Faktor, welcher die BCa-Entstehung geschlechtsspezifisch beeinflusst, sind die Sexualhormone. So konnte gezeigt werden, dass die urotheliale Tumorgenese durch Androgenrezeptoren aktiviert wird. Die Rolle von Östrogen in der BCa-Entstehung wurde erstmals im Jahre 1975 untersucht. Damals wurde kastrierten Ratten synthetisches Östrogen (Diethylstilbestrol) oder Testosteron verabreicht, woraufhin die Inzidenz von N‑Butyl-N-(4-Hydroxybutyl)nitrosamin-induziertem BCa in der Östrogengruppe sank und in der Testosteronkohorte anstieg [9]. Ebenso konnte gezeigt werden, dass androgendeprivierte Ratten weniger synthetisch induzierte BCa entwickelten als Ratten ohne Hormonentzugstherapie [10]. Östrogene wirken sich im Gegensatz zu Testosteron hinsichtlich des Erkrankungsrisikos protektiv aus. Epidemiologische Untersuchungen ergaben, dass postmenopausale Frauen ein höheres BCa-Risiko haben als Frau vor der Menopause [11]. Ein höheres Alter (> 15 Jahre) bei Einsetzen der Menstruation, Kombinationspräparate aus Östrogenen und Progesteron sowie Schwangerschaften sind ebenfalls mit einem geringeren Erkrankungsrisiko assoziiert [7]. Es scheint so zu sein, dass Östrogene sich protektiv auf eine Erkrankungsentstehung auswirken, hingegen aber im Falle eines vorhandenen BCa die Krankheitsprogression steigern.

Histologie

Die häufigste Tumorentität stellen mit > 95 % Urothelkarzinome der Harnblase dar. Wesentlich seltener finden sich Plattenepithelkarzinome (ca. 2 %), Adenokarzinome (ca. 1 %) und vereinzelt Urachus-, kleinzellige und neuroendokrine Karzinome. Histologischen BCa-Varianten sind mit einem höheren Rezidiv- und Progressionsrisiko assoziiert und somit biologisch aggressiver.
Ein wesentlicher Faktor, der die höhere Gesamtmortalität des BCa bei Frauen mitbedingt, ist das Vorliegen fortgeschrittener Tumorstadien bei der Erstdiagnose. Zwar entwickeln Frauen seltener als Männer ein BCa, allerdings sind deren Tumoren, sofern es zu einer Erkrankung kommt, mit aggressiveren Eigenschaften verknüpft. In einer retrospektiven Analyse der „National Cancer Database“ wurden 27.525 BCa-Patienten untersucht, von denen 27,4 % weiblich waren. Histologisch wurde bei Frauen mit 15,1 % signifikant häufiger ein BCa nichturothelialen Ursprungs diagnostiziert als bei Männern mit 9,9 % (p < 0,001; [12]).
Somit werden bei Frauen bei Erstdiagnose häufiger fortgeschrittene, „high-grade“ Urothelzellkarzinome und seltenere histologische Varianten eines BCa detektiert, die mit einem schlechteren Krankheitsoutcome verknüpft sind [1]. Es gibt mehrere Erklärungsansätze, weshalb Frauen bei der Erstdiagnose fortgeschrittene Tumoren aufweisen. Ein möglicher Grund liegt in der Anatomie und Beschaffenheit der weiblichen Harnblase. Der Detrusormuskel von Männern im typischen BCa-Erkrankungsalter um 65 Jahre ist häufig dicker als der von Frauen, was oftmals auf eine BPH-bedingte Miktionsveränderung und ein konsekutives Wachstum des Blasenmuskels zurückzuführen ist [13]. Durch die dünnere weibliche Harnblasenwand kommt es möglicherweise zu einem schnelleren extravesikalen Wachstum [1]. Durch die naturgemäß nicht vorhandene Denonvilliers-Faszie existiert eine ineffektivere Barriere, weshalb es zu einem leichteren lokalen Tumorwachstum per continuitatem kommen kann [1].

Diagnosefindung

Bei Frauen kommt es im Vergleich zu Männern häufiger zu einer Diagnoseverzögerung, was die fortgeschrittenen Tumorstadien bei Erstdiagnose miterklären kann. Die klinischen Symptome eines BCa sind bei beiden Geschlechtern gleich; hierzu zählen die schmerzlose Makrohämaturie und dysurische Beschwerden [14]. Laut verschiedener Untersuchungen ist das Intervall einer adäquaten Hämaturieabklärung bei Frauen deutlich länger als bei Männern [1]. Das liegt u. a. daran, dass es geschlechtsspezifische Unterschiede hinsichtlich der Konsultation eines Urologen gibt, sei es als direktes Aufsuchen durch die Patientinnen oder als ärztliche Überweisung z. B. durch Hausärzte. Etwa 47 % der Männer gehen wegen einer Makrohämaturie direkt zu einem Urologen, aber nur 28 % der Frauen (p < 0,001; [15]). Unklare Miktionsbeschwerden wie Drangsymptomatik und Hämaturie werden oftmals einer hämorrhagischen Zystitis oder Detrusorüberaktivität zugeschrieben – an ein ursächliches Blasenkarzinom wird nicht oder verzögert gedacht. So wurden in einer retrospektiven Studie mit 168 neu diagnostizierten BCa-Patienten jeweils 47 % Frauen 1 Jahr vor der Diagnose eines Urothelkarzinoms der Harnblase symptomatisch ohne weitere Abklärung behandelt, während es nur 19 % Männer waren (p < 0,05). Etwa 5‑mal so viele Frauen erhielten > 3 verschiedene Therapien zur Behandlung eines Harnwegsinfekts im Vergleich zu männlichen BCa-Patienten (p < 0,005; [14]). Eine verzögerte Diagnostik, welche konsekutiv zu einer prognostisch ungünstigeren Diagnose fortgeschrittener BCa-Stadien führt, ist eine Erklärung für das schlechtere Outcome weiblicher BCa-Patientinnen.

Therapieansprechen

NMIBC

Hinsichtlich geschlechtsspezifischer Unterschiede bei der Behandlung des nichtmuskelinvasiven BCa (NMIBC) liegen in der Literatur diskrepante Ergebnisse vor. Eine Vielzahl von Studien konstatiert, insbesondere bei Patientinnen mit „high-grade“ BCa, ein höheres Progressionsrisiko als bei Männern, unabhängig davon ob eine adjuvante intravesikale Immuntherapie mit BCG oder Chemotherapie wie z. B. Mitomycin C erfolgte [1]. In einer monozentrischen Studie, welche 146 Patienten inkludierte, konnte gezeigt werden, dass bei der Therapie eines „high-grade“ T1-BCa die Faktoren Carcinoma in situ (CIS) in der prostatischen Harnröhre und weibliches Geschlecht unabhängig mit einem signifikant höheren Risiko einhergehen, ein BCa-Rezidiv und eine Progression zu entwickeln oder an einem BCa zu versterben [16]. Eine Studie von Noon et al. konnte nachweisen, dass Patientinnen mit einem „high-risk“ NMIBC eine signifikant höhere krebsspezifische Mortalität aufwiesen als Männer (p < 0,01; [17]). Interessanterweise konnte in einer multizentrischen Studie mit 916 inkludierten Patienten mit „high-risk“ T1-BCa zwar der Faktor weibliches Geschlecht als ein unabhängiger Prädiktor für ein BCa-Rezidiv festgestellt werden; dies galt allerdings nicht für diejenigen Frauen, die eine BCG-Therapie nach ihrer TUR‑B erhielten [18] Eine kürzlich veröffentlichte retrospektive Studie mit 2635 „high-grade“ pT1-BCa-Patienten konnte zeigen, dass ein BCG-Ansprechen nur dann vom Geschlecht beeinflusst wird, sofern BCG nicht adäquat verabreicht wird [19]. Eine adäquate BCG-Therapie wurde hier definiert als eine mindestens 5‑malig erfolgte intravesikale BCG-Induktion von 6 Applikationen, ergänzt durch eine Erhaltungstherapie bestehend aus mindestens 2 von 3 BCG-Dosen oder als eine Induktionstherapie (mindestens 5 von 6 Dosen) plus eine sekundäre Induktionstherapie, wobei hierbei mindestens 2 von 6 Dosen appliziert wurden. Insgesamt wurden 1056 Patienten nach dieser Definition adäquat mit BCG behandelt, davon 871/2170 Männer (40 %) und 185/465 Frauen (40 %). Bei 52 % (454) der Männer und 54 % (99) der Frauen wurde ein Rezidiv festgestellt. Hierbei hatten 38 % (328) der Männer und 40 % (74) Frauen ein „high-grade“ Rezidiv. Eine BCa-Progression entwickelten nach der BCG-Therapie 17 % (151) der Männer und 20 % (37) der Frauen. In der Kohorte der adäquat BCG-therapierten konnte hinsichtlich der 3 Endpunkte (Rezidiv, „high-grade“ Rezidiv, Progression) kein signifikanter Einfluss des weiblichen Geschlechts nachgewiesen werden. In Zusammenschau scheint das schlechtere Outcome von Frauen nach BCG-Therapie u. a. mit einem schlechteren Therapiemanagement zusammenzuhängen im Vergleich zu Männern, die eine adjuvante Therapie bei NMIBC erhalten.

MIBC

Wird ein muskelinvasives (MIBC) BCa diagnostiziert, besteht die Standardtherapie aus einer neoadjuvanten cisplatinhaltigen Chemotherapie, sofern der Patient dafür geeignet ist, und einer radikalen Zystektomie (RC) mit Lymphadenektomie. Zudem wird eine RC ebenso in selektiven Fällen von „high-risk“ NMIBC empfohlen. Der Großteil der publizierten Literatur hinsichtlich des Verlaufs eines muskelinvasiven BCa zeigt, dass Frauen auch nach Adjustierung prognoserelevanter Faktoren wie fortgeschrittene Tumorausbreitung und Lymphknotenstatus eine schlechteres Outcome haben als Männer [10, 18, 20]. In einer Auswertung des österreichischen Krebsregisters wurden zwischen 1983 und 2012 diagnostizierte BCa-Patienten aller Stadien 15 Jahre nachverfolgt [21]. Die inkludierten 27.773 Patienten zeigten ein Mann-zu-Frau-Verhältnis von 3:1 auf. Zum Zeitpunkt einer RC wiesen Frauen ein weiter fortgeschrittenes Tumorstadium auf als Männer, und im Falle eines ≥ pT1-BCa wiesen Frauen ein signifikant geringeres krebsspezifisches und Gesamtüberleben auf. In einer retrospektiven Analyse mit 458 BCa-Patienten, welche sich einer RC unterzogen, erhielten Frauen wesentlich häufiger eine inkontinente Harnableitung (83,1 %) im Vergleich zu Männern mit 60,2 %. Unabhängige Faktoren eines M+-Status waren weibliches Geschlecht und das Alter. Bluttransfusionen waren häufiger bei Frauen notwendig und Clavien-Dindo-Komplikationen > 2 traten ebenfalls häufiger bei Frauen als bei Männer auf (21,5 %: 14,4 %; [22]). In einer Analyse des norwegischen Krebsregisters wurden 15.129 BCa-Patienten mit unterschiedlichen Tumorstadien zwischen 1997 und 2011 untersucht. In dieser Analyse wurde ein geschlechtsabhängiges Sterberisiko festgestellt, welches, interessanterweise zeitlich limitiert war. Insbesondere bei MIBC-Patienten zeigte sich, dass innerhalb der ersten Erkrankungsjahre das Mortalitätsrisiko von Frauen größer war und sich dies nach 2 Jahren zu Ungunsten des männlichen Geschlechts umkehrte [23].
Dennoch gibt es hierzu inkonsistente Ergebnisse [1]. Heberling et al. [24] untersuchten in einer monozentrischen retrospektiven Studie insgesamt 1184 Patienten, die sich zwischen 1993 und 2015 wegen eines „high-risk“ NMIBC oder eines MIBC einer RC unterzogen hatten. Der Faktor weibliches Geschlecht war hier zwar mit einem erhöhten Risiko eines extravesikalen Stadiums vergesellschaftet, aber der Parameter weibliches Geschlecht war in der multivariaten Analyse kein unabhängiger Faktor für die krebsspezifische Mortalität (HR: 1,20, 95 %-KI: 0,94–1,54, p = 0,15). Die Verabreichung einer adjuvanten cisplatinhaltigen Chemotherapie war ebenfalls geschlechtsunabhängig. In einer weiteren kleineren monozentrischen Studie mit 259 inkludierten BCa-Patienten konnte nach RC kein signifikanter Unterschied zwischen männlichen und weiblichen Patienten festgestellt werden hinsichtlich Rezidivfreiheit, krebsspezifischem Überleben und Gesamtüberleben [25]. Dies konnte die Arbeitsgruppe um Patafio bestätigen. Hier gab es auch hinsichtlich der Applikation einer neoadjuvanten Chemotherapie (NAC) keinen geschlechtsspezifischen Unterschied [26]. In einer rezent veröffentlichten Metaanalyse mit 15 inkludierten Studien konnte gezeigt werden, dass Frauen, die eine NAC erhalten hatten, hinsichtlich der Entwicklung eines Rezidivs (gepoolte HR: 0,66; 95 %-KI: 0,44–0,98) und der krebsspezifischen Mortalität mehr profitierten als männliche BCa-Patienten mit NAC (gepoolte HR: 0,49, 95 %-KI: 0,29–0,81; [27]).
Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass der Großteil der Studien zu diesem Thema eine schlechtere Prognose für Frauen nach Therapie eines MIBC nachweist, trotz adäquater Therapie. Eine Teilerklärung bietet die Tatsache, dass Frauen zum Zeitpunkt der potenziell kurativen Therapie ein weiter fortgeschrittenes Krankheitsstadium aufweisen.

Metastasiertes BCa

Wenige Studien beschäftigten sich mit dem geschlechtsspezifischen Outcome im Falle einer Therapie im metastasierten BCa-Erkrankungsstadium. Eine Analyse, welche die Ergebnisse von insgesamt 8 Phase-II- und -III-Studien zusammenfasste, welche eine cisplatinhaltige Erstlinienchemotherapie bei MIBC untersuchten, konnte eine gleichwertige Verträglichkeit bei Männern und Frauen feststellen und keine Unterschiede bzgl. des medianen Gesamtüberlebens (11,7 Monate bei Männern vs. 16,2 Monate bei Frauen; [28]). Konform dazu zeigte eine SEER-Analyse mit 3110 metastasierten BCa-Patienten keine geschlechtsspezifischen Unterschiede hinsichtlich des Überlebens [29]. Eine Studie der „National Cancer Database“ konnte feststellen, dass Frauen die gleichen lokalen Therapien im Falle eines metastasierten BCa-Stadium erhalten wie männliche Patienten [30]. Die Autoren verglichen hier metastasierte BCa-Patienten, die eine hochintensive Lokaltherapie bestehend aus RC oder Bestrahlungstherapie mit mindestens 50 Gy erhielten, und eine niedrigintensive Lokaltherapie (TURB oder nur Strahlentherapie < 50 Gy). Unabhängig des Geschlechts überlebten die Patienten länger, die eine hochintensive Therapie erhalten hatten [30].

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

N. Garstka und S.F. Shariat geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
Open Access Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden.
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Hinweis des Verlags

Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.
Literatur
14.
Zurück zum Zitat Henning A, Wehrberger M, Madersbacher S, Pycha A, Martini T, Comploj E et al (2013) Do differences in clinical symptoms and referral patterns contribute to the gender gap in bladder cancer? BJU Int 112(1):68–73 CrossRef Henning A, Wehrberger M, Madersbacher S, Pycha A, Martini T, Comploj E et al (2013) Do differences in clinical symptoms and referral patterns contribute to the gender gap in bladder cancer? BJU Int 112(1):68–73 CrossRef
Metadaten
Titel
Das Harnblasenkarzinom der Frau
verfasst von
BSc Nathalie Garstka
Shahrokh F. Shariat
Publikationsdatum
10.06.2021
Verlag
Springer Vienna
Erschienen in
Journal für Urologie und Urogynäkologie/Österreich / Ausgabe 2/2021
Print ISSN: 1023-6090
Elektronische ISSN: 1680-9424
DOI
https://doi.org/10.1007/s41972-021-00138-6