Originalpublikation
Wittert G, Bracken K, Robledo KP et al (2021) Testosterone treatment to prevent or revert type 2 diabetes in men enrolled in a lifestyle programme (T4DM): a randomised, double-blind, placebo-controlled, 2‑year, phase 3b trial. Lancet Diabetes Endocrinol 9:32–45. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(20)30367‑3
Hintergrund.
Bei übergewichtigen oder adipösen Männern finden sich oft niedrige Serumtestosteronspiegel, die mit einem erhöhten Risiko für Typ-2-Diabetes in Verbindung stehen.
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In einem großen Studienkollektiv von prädiabetischen Männern wurde geprüft, ob bei ihnen durch eine Behandlung mit Testosteron das Fortschreiten zum manifesten Diabetes über die Effekte eines Lebensstilprogramms hinaus verhindert oder die Umkehrung des Diabetesvorstadiums bewirkt werden können.
An T4DM (Testosterone for Diabetes Mellitus), einer randomisierten, plazebokontrollierten, doppelblinden 2‑Jahres-Studie der Phase 3b, waren 6 australische Tertiärzentren beteiligt. Die teilnehmenden Männer im Alter von 50,7 Jahren hatten einen Taillenumfang von ≥95 cm und eine Serumtestosteronkonzentration von ≤14,0 nmol/l sowie eine beeinträchtigte Glukosetoleranz (oraler Glukosetoleranztest [oGTT], 2‑h-Glukosewert, 7,8–11,0 mmol/l) oder einen neu diagnostizierten Typ-2-Diabetes (sofern die oGTT-2-h-Glukosekonzentration ≤15,0 mmol/l lag). Sie wurden in ein Lebensstilprogramm aufgenommen und erhielten randomisiert (1:1) i.m. Injektionen von Testosteronundecanoat oder Plazebo. Die jeweils für die Intention-to-Treat-Population vorgesehenen Primärendpunkte waren ein Typ-2-Diabetes (2-h-oGTT-Glukosewert ≥11,1 mmol/l) und die mittlere Veränderung des Baselinewerts der 2‑h-oGTT-Glukose nach 2 Jahren.
Studiendesign und -verlauf.
Charakteristika der Analysekohorte und Adhärenz.
Von 19.022 Männern, die ein internet- oder telefonbasiertes Präscreening absolviert hatten und anhand ihrer Labordaten als tauglich erschienen, wurden 1007 (5 %) in die Studie aufgenommen. Diese Teilnehmerkohorte wurde zwischen Februar 2013 und Februar 2017 auf eine Plazebogruppe (n = 503) und eine Testosterongruppe (n = 504) randomisiert. Zwischen beiden Gruppen bestanden in den Baselinecharakteristika keine signifikanten Unterschiede. Verfügbar waren die 2‑Jahres-oGTT-Ergebnisse von 413 (82 %) der 503 Teilnehmer in der Plazebogruppe und 443 (88 %) der 504 Teilnehmer in der Testosterongruppe. Von den insgesamt 856 Studienteilnehmern hatten zur Baseline 172 (20 %) einen Typ-2-Diabetes. Nach 1 Jahr hielten sich noch 847 (84 %) der Teilnehmer an den Behandlungsplan. In der Plazebogruppe hatten 131 (26 %) Teilnehmer und in der Testosterongruppe 116 (23 %) Männer die Behandlung früher als nach 2 Jahren abgebrochen. Die Gründe für frühzeitigen Abbruch waren persönlicher Natur (104 vs. 65) oder ein im Protokoll festgelegter Hämatokritanstieg (1 vs. 25).
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Ergebnisse.
Primärendpunkte.
Nach 2 Jahren wurde bei 87 (21 %) der 413 Teilnehmer in der Plazebogruppe und bei 55 (12 %) der 443 Teilnehmer in der Testosterongruppe ein 2‑h-Glukosewert von 11,1 mmol/l oder darüber registriert (relatives Risiko 0,59; p = 0,0007). Die mittlere Veränderung des oGTT-2-h-Werts von der Baseline betrug −0,95 mmol/l in der Plazebogruppe und −1,70 mmol/l in der Testosterongruppe (p < 0,0001). In adjustierten Analysen blieben die Behandlungseffekte weitgehend unverändert.
Sekundärendpunkte.
Zwischen den Gruppen gab es keine signifikanten Unterschiede in der Compliance mit dem Lebensstilprogramm oder ausreichender körperlicher Betätigung. Bei einem größeren Anteil der Teilnehmer in der Testosterongruppe hatte sich nach 2 Jahren der 2‑h-Glukoseplasmaspiegel normalisiert. Der HbA1c-Wert blieb in beiden Gruppen vergleichbar. Andererseits waren die Abnahme des Nüchternblutzuckerspiegels, des Hüftumfangs, der Gesamtfettmasse und der Bauchfettmasse sowie andererseits die Zunahme der Gesamtmuskelmasse, der Armmuskelmasse und der Handgriffstärke in der Testosterongruppe stärker ausgeprägt als in der Plazebogruppe. Im Vergleich mit den Männern der Plazebogruppe hatten die Männer der Testosterongruppe signifikante Verbesserungen in den Subskalen (erektile Funktion, Orgasmusfunktion, sexuelles Verlangen, Zufriedenheit mit dem Geschlechtsverkehr und sexuelle Gesamtzufriedenheit) des „international index of erectile function“. Die beiden Gruppen unterschieden sich nicht bezüglich der Symptome des unteren Harntrakts.
Therapiesicherheit.
Nach 2 Jahren bestanden zwischen beiden Gruppen keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich Veränderungen des systolischen und diastolischen Blutdrucks oder der Alanintransferase. Ein Hämatokrit von 54 % wurde bei 6 Teilnehmern der Plazebogruppe und bei 106 Teilnehmern der Testosterongruppe überschritten, und eine PSA-Erhöhung ≥0,75 µg/ml wurde in 19 % bzw. 23 % der Fälle ermittelt.
Gravierende unerwünschte Ereignisse kamen bei 37 (7,4 %) von 503 Patienten in der Plazebogruppe und 55 (10,9 %) von 504 Patienten in der Testosterongruppe vor. Darunter waren Arrhythmien (3 in der Plazebogruppe vs. 8 [2 %] in der Testosterongruppe), ischämische Herzkrankheit (13 vs. 7), zerebrovaskuläre Krankheit (3 vs. 4), benigne Prostatahyperplasie (3 vs. 8), Prostatakrebs (5 vs. 4), Depression (3 vs. 1) und venös-thrombotische Ereignisse (0 vs. 2).
Kernaussagen
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Unter der 2‑jährigen Testosteronbehandlung verringerte sich die Zahl der Teilnehmer mit Typ-2-Diabetes in stärkerem Maße als allein mit einem Lebensstilprogramm.
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Die vorteilhaften Effekte auf den Glukosestoffwechsel waren von der Testosteronkonzentration zur Baseline unabhängig.
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Die Testosteronbehandlung war im Gegensatz zur Plazeboanwendung mit einer verstärkten Abnahme der Fettmasse, einer Zunahme der Skelettmuskelmasse und Muskelkraft sowie auch einer verbesserten Sexualfunktion assoziiert.
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Die Behandlung mit Testosteron stand im Vergleich mit Plazebo nicht vermehrt mit kardiovaskulären Ereignissen oder Prostatakrebs in Verbindung.
Interessenkonflikt
M. Zitzmann gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
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