Lungenhochdruck bei Linksherzerkrankungen

Die PH wird über einen im Rechtsherzkatheter gemessenen mittleren pulmonalarteriellen Druck (mPAP) von ≥25 mm Hg definiert. Entsprechend des pulmonalarteriellen Verschlussdrucks (PAWP), des pulmonalvaskulären Widerstands (PVR) und des diastolischen Druckgradienten (DPG) wird die PH in unterschiedliche Subgruppen unterteilt (Tab. 1; [2, 3]).

An dieser Stelle sollen einige wichtige Punkte hervorgehoben werden:

Ein häufiges Problem im Rahmen der PH-Diagnostik stellt die Unterscheidung zwischen prä- und postkapillärer PH dar. Dies liegt vor allem an den Limitationen der PAWP-Messung, die unter anderem durch den Einfluss von Diuretika, einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung und Vorhofflimmern falsche Ergebnisse liefern kann [1]. Abb. 1 verdeutlicht eindrucksvoll die hämodynamischen Veränderungen vor und nach suffizienter Diurese bei einer Patientin mit LHD [4]. Obwohl 15 mm Hg als PAWP-Grenzwert in der PH-Diagnostik verwendet wird, gibt es derzeit keine standardisierte Messmethode. So können sich Messmethoden von Zentrum zu Zentrum unterscheiden, was wiederum zu signifikanten Schwankungen der PAWP-Messwerte führen kann [2, 5‐7]. Um eine Misklassifizierung der PH, vor allem zwischen PAH und PH-LHD zu vermeiden, sollten folgende Punkte Beachtung finden:

Aufgrund bekannter Limitationen der invasiven Druckmessung sollte den Ergebnissen von nichtinvasiven Verfahren wie physikalischer Krankenuntersuchung, Anamnese, Herzultraschall, EKG, Lungenfunktion und Biomarker ein großer Stellenwert bei der PH-Diagnostik zukommen. Es sollte immer darauf geachtet werden, dass invasive Diagnostik und Ergebnisse der nichtinvasiven Untersuchungen zusammen ein stimmiges Bild ergeben. Ist dies nicht der Fall, scheint es sinnvoll, vor allem den Herzultraschall und den Herzkatheterbefund zu überprüfen und diese gegebenenfalls zu wiederholen [1].

Im Gegensatz zur PAH, die mit etwa 5–10 Neuerkrankungen pro Jahr, pro 1 Mio. Einwohner ein seltenes Krankheitsbild darstellt, ist die PH-LHD wesentlich häufiger [11]. Aufgrund mangelnder Studien sowie diverser Limitationen (unterschiedliche PH-Definitionen, fehlende invasive Diagnostik) vorhandener Studien kann die exakte Prävalenz allerdings nicht beziffert werden [12‐15]. Allerdings ist es absehbar, dass die PH-LHD aufgrund der demografischen Entwicklung und fehlender Therapiemöglichkeiten zukünftig eine große medizinische und ökonomische Herausforderung darstellen wird.

Durch systolische und diastolische Funktionsstörungen sowie Remodelling des linken Ventrikels kommt es zu einer vorerst rein passiven Druckerhöhung im kleinen Kreislauf, die sich in einer Erhöhung des PAWP und der Lungendruckwerte widerspiegelt. Diese Druckerhöhung, oft noch durch eine funktionelle Mitralklappeninsuffizienz verstärkt, führt wiederum zu einer Vergrößerung und Fibrose des linken Vorhofs. Dies hat zur Folge, dass der linke Vorhof sowohl in seiner Dehnbarkeit als auch Kontraktilität deutlich eingeschränkt ist [1]. Durch die eingeschränkte Vorhoffunktion kann der linke Ventrikel nicht mehr suffizient gefüllt werden und die linksventrikuläre Auswurfleistung nimmt ab. Bei Fortbestehen von erhöhten Lungendruckwerten durch eine LHD kann es zu einer Verringerung der Stickstoffmonoxid- (NO-)Bioverfügbarkeit, verstärkter Endothelin-1-Aktivität sowie einer Resistenz des Lungengefäßsystems gegenüber vasodilatatorisch wirksamen Substanzen kommen [11, 16, 17]. Diese Mechanismen triggern Umbauvorgänge und eine vermehrte Vasokonstriktion an den Arteriolen in der Lungenstrombahn. Die hämodynamische Konsequenz dieser Prozesse ist eine zusätzlich präkapilläre Komponente zur ursprünglich rein postkapillären PH. Dies führt zu einer weiteren Erhöhung der Lungendruckwerte und Nachlasterhöhung für den rechten Ventrikel, welche die Prognose betroffener Patient(inn)en massiv verschlechtert.

Interessanterweise scheint bei der PH-LHD die Funktion des linken Herzens prognostisch nur eine untergeordnete Rolle zu spielen. Vielmehr sind es erhöhte Lungendruckwerte und eine daraus resultierende eingeschränkte Rechtsventrikelfunktion, die den klinischen Verlauf dieser Erkrankung entscheidend beeinflussen [18]. So konnte in einer an der Medizinischen Universität Wien im Journal of the American College of Cardiology publizierten Studie gezeigt werden, dass bei Patient(inn)en mit HF und erhaltener Linksventrikelfunktion (HFpEF), die zusätzlich eine kombinierte post- und präkapilläre PH haben, ein signifikant schlechteres Überleben haben als HFpEF-Patient(inn)en mit rein postkapillärer PH [19]. Zu den selben Ergebnissen kam auch eine 2013 publizierte Studie mit 460 Patient(inn)en bei HF und reduzierter Linksventrikelfunktion (HFrEF) [20]. Des Weiteren führt die PH-LHD bei Betroffenen zu einer Verminderung der Leistungsfähigkeit und vermehrter Dyspnoe [21, 22].

Die einzige Therapie der PH-LHD stellt nach wie vor die optimale Therapie der LHD mit HF-Medikamenten, Sanierung von hämodynamisch wirksamen Klappenvitien, suffizienter Diurese sowie Behandlung/Prävention klassischer kardiovaskulärer Risikofaktoren und Komorbiditäten dar [2, 12, 23]. Eine große Herausforderung stellen Patient(inn)en mit PH-HFpEF dar, da hier im Gegensatz zur HFrEF die einzige therapeutische Möglichkeit die Gabe von Diuretika darstellt [24].

Vor dem Hintergrund, dass bei der PH-LHD die eingangs erwähnten Mechanismen wie verringerte NO-Bioverfügbarkeit sowie verstärkte Endotehlin-1-Aktivität eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie dieser Erkrankung spielen und der prognostischen Relevanz von erhöhten Lungendruckwerten, scheint der Einsatz von PAH spezifischen Vasodilatatoren wie Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, Phosphodiesterase-5-Inhibitoren, Stimulatoren der löslichen Guanylatzyklase sowie synthetischen Prostazyklinen sehr vielversprechend.

Anfänglich schienen die Hoffnungen in das Armamentarium an Vasodilatatoren bei PH-LHD auch berechtigt [25‐27]. Diese Erfolge konnten in den Folgestudien allerdings nicht wiederholt werden. Drei Studien mussten sogar vorzeitig terminiert werden [28]. Tab. 2 soll einen Überblick über Studien mit Vasodilatatoren bei LHD und PH-LHD geben. Obwohl die aktuelle Datenlage eindeutig gegen den Einsatz von Vasodilatatoren bei PH-LHD spricht, ist bei näherer Betrachtung die Aussagekraft in Bezug auf die Wirksamkeit dieser Medikamente doch limitiert. Dies ist vor allem durch unterschiedliche Studiendesigns, Endpunkte und Studienpopulationen bedingt.

Im Hinblick auf einen erfolgreichen Einsatz von Vasodilatatoren bei der PH-LHD kann man aus den bisherigen Verfehlungen früherer Studien vieles lernen. Besonderes Augenmerk sollte bei zukünftigen Studien auf den Einschluss möglichst homogener und gut charakterisierter Studienpopulationen sowie auf die Wahl der richtigen Studienendpunkte gelegt werden. Vor diesem Hintergrund scheint die rezent gestartete Dynamic-Studie (clinicaltrials.gov, NCT02744339), bei der die Medizinische Universität Wien (Studienleiterin: Prof. Diana Bonderman) als Sponsor agiert, sehr vielversprechend [29]. In dieser Studie werden die hämodynamischen Auswirkungen von Riociguat, einem Stimulator der löslichen Guanylatzyklase bei PH-HFpEF untersucht. Die Ergebnisse der erst kürzlich abgeschlossenen Melody-1-Studie (clinicaltrials.gov, NCT02070991) werden mit großer Spannung erwartet. Hier wurde die Verträglichkeit und Sicherheit von Macitentan, einem Endothelin-1-Rezeptor-Antagonisten bei kombinierter post- und präkapillärer PH untersucht.

Bisher konnten Vasodilatatoren bei der Behandlung der PH-LHD noch nicht überzeugen. Aufgrund der Pathophysiologie und der prognostischen Relevanz von Lungendruckwerten gibt es jedoch gute Argumente für deren therapeutischen Einsatz bei PH-LHD. Durch neue Studien mit besserem Design und homogeneren Studienpopulationen scheint eine dringend notwendige Therapie nun nicht mehr gänzlich außer Reichweite.