Gravidität bei vorbestehendem Diabetes (Update 2019)

In der St. Vincent Deklaration wurde 1989 als Ziel festgelegt, dass Frauen mit Diabetes in Zukunft vergleichbare Schwangerschaftsergebnisse haben sollen wie stoffwechselgesunde Frauen. Dennoch weisen Frauen mit Diabetes nach wie vor mehr mütterliche und kindliche Komplikationen und eine höhere perinatale Mortalität auf. Dies liegt vor allem an der immer noch unzureichenden Schwangerschaftsvorbereitung und Blutzuckeroptimierung zu Beginn der Gravidität. Auch während der Gravidität einschließlich der Geburt muss eine möglichst normoglykämische Stoffwechsellage gewährleistet sein. Nach Möglichkeit sollten Frauen mit Diabetes von einem in der Behandlung schwangerer Frauen mit Diabetes erfahrenen, interdisziplinären Team an einem spezialisierten Zentrum betreut werden. Die Entbindung sollte an einer Abteilung mit neonataler Intensivstation erfolgen.

Eine Schwangerschaft bei Frauen mit manifestem Diabetes betrifft immer noch hauptsächlich Frauen mit Typ 1 Diabetes mellitus (T1DM). Typ 2 Diabetes mellitus (T2DM) in der Schwangerschaft tritt aber aufgrund steigender Adipositasprävalenz im gebärfähigen Alter immer häufiger auf. Rezente nationale Erhebungen zeigen eine kontinuierliche Zunahme des T2DM, der zusätzlich zur Hyperglykämie auch durch die adipositasbedingten Risiken und oft auch durch ein höheres mütterliches Alter kompliziert wird [1, 2]. Daten der Universitätsklinik in Wien haben einen Anstieg an stark übergewichtigen graviden Frauen mit T2DM bestätigt [3], wobei selbst bei den Schwangeren mit T1DM im letzten Jahrzehnt ein signifikanter Anstieg im BMI festgestellt wurde. Sowohl bei T1DM als auch T2DM waren neben der Stoffwechselkontrolle und Diabetesdauer zu Schwangerschaftsbeginn, der mütterliche BMI und ein höherer Blutdruck mit schlechteren Schwangerschaftsergebnissen verbunden [4]. Migrantinnen sowie Frauen aus niedrigen sozialen Schichten machten einen beträchtlichen Anteil der Frauen mit T2DM aus, insbesondere bei jener Gruppe, die vor der Gravidität unzureichend behandelt und auf die Schwangerschaft vorbereitet war oder bei der ein vorbestehender Diabetes überhaupt erst in der Schwangerschaft neu entdeckt wurde.

Frauen mit Diabetes müssen – unabhängig von der Diabetesform – eine Schwangerschaft planen, um optimale Voraussetzungen für die kindliche Entwicklung, aber auch die eigene Gesundheit zu gewährleisten und das Risiko für perinatale Komplikationen zu reduzieren [1, 2]. Frauen mit Diabetes sollten bezüglich der Verhütungsmethode dieselben Optionen wie gesunden Frauen zur Verfügung stehen, da das Risiko einer ungeplanten Schwangerschaft das Risiko der Kontrazeption übertrifft [5]. In einer großen amerikanischen Studie mit Frauen mit T1DM und T2DM konnte die Sicherheit von hormonellen Verhütungsmethoden und niedriges Risiko für thromboembolische Ereignisse (1 thromboembolischer Event pro 100 Patientinnenjahre) gezeigt werden, wobei das niedrigste Risiko bei Verwendung von intrauterinen und implantierbaren subdermalen kontrazeptiven Methoden beobachtet wurde [6]. Das Hauptproblem bei vorbestehendem Diabetes ist die Entstehung einer diabetischen Embryopathie [1, 2]. Aus diesen Gründen werden eine prinzipielle präkonzeptionelle Beratung und engmaschige Betreuung aller Frauen mit Diabetes und Kinderwunsch oder Schwangerschaft empfohlen. Um Missbildungen und Aborte zu vermeiden, soll der Glukosestoffwechsel mit einem HbA_1c < 6,5%, zumindest aber unter 7% bereits bei Kinderwunsch optimiert sein [5, 7]. Generell sollte versucht werden, die Patientin so gut als möglich an normoglyämische Werte zu nähern, sofern dies ohne Hypoglykämien möglich ist. Bei einem HbA_1c über 8% ist das Risiko für Morbidität und Mortalität deutlich erhöht (Tab. 1, Abb. 1). Die perikonzeptionelle Stoffwechselkontrolle und eine Nephropathie waren in einer populationsbasierten Kohortenstudie die wichtigsten unabhängigen Prädiktoren für das Auftreten von kindlichen Anomalien, die insgesamt 3‑ bis 6‑fach häufiger waren als bei nicht-diabetischen Schwangeren [8]. Dabei stieg das Fehlbildungsrisiko linear an (nahezu 30% per 1% HbA_1c-Anstieg über 6,3%). Das Hypoglykämierisiko ist insbesondere im 1. Trimenon sehr hoch und muss individuell berücksichtigt werden, sinkt dann aber mit zunehmender Insulinresistenz deutlich. In einem systematischen Review wurde pro 1% HbA_1c-Absenkung eine Reduktion des relativen Risikos für kongenitale Fehlbildungen um 0,39–0,59 bei Frauen mit T1DM oder T2DM ermittelt [9]. Um eine normoglykämische Stoffwechsellage zu erreichen, müssen die Frauen in funktioneller Insulintherapie geschult oder in der Pumpentherapie erfahren sein. Prinzipiell sind die beiden Therapieformen in ihrer Effektivität vergleichbar. Dies wird in einem Cochrane Review bei allgemein schlechter Studienqualität bestätigt [10]. Aufgrund des Fortschritts in der Pumpentechnologie wird die Durchführung von neuen, qualitativ hochwertigen Studien empfohlen. Eine multizentrische Studie mit fast 400 Schwangerschaften mit Frauen mit Typ 1 Diabetes zeigte unter einer Pumpentherapie Im Vergleich zu einer Basis-Bolus-Therapie niedrigere HbA_1c-Werte bei vergleichbarem Hypoglykämierisiko [11]. Eine rezente Analyse der CONCEPTT Studie zeigte allerdings ein schlechteres Outcome von schwangeren Frauen mit Insulinpumpentherapie im Vergleich zu Basis-Bolus Therapie [12]. Unter einer intensivierten Basis Bolus Therapie wurden bessere glykämische Parameter, sowie ein geringeres Risiko für Schwangerschaftshypertonie, neonatale Hypoglykämie und Aufnahmen auf die neonatale Intensivstation festgestellt.

Komplexere Therapiekonzepte sollten bereits frühzeitig präkonzeptionell bei Kinderwunsch geschult und erlernt werden, um eine Gravidität bei stabiler normoglykämischer Stoffwechsellage zu ermöglichen. Der Einsatz der Pumpentherapie in Kombination mit Continuous Glucose Monitoring System (CGMS) Messungen kann die Einstellung in der Schwangerschaft erleichtern. In der erst kürzlich publizierten CONCEPTT Studie konnte bei der Verwendung von CGMS in der Schwangerschaft oder der Zeit der Schwangerschaftsplanung bei Frauen mit T1DM gezeigt werden, dass ein besseres neonatales Outcome im Vergleich zur kapillären Blutzuckerselbstmessung mit signifikant weniger LGA Geburten, Hypoglykämien und Aufenthalten auf der neonatologischen Intensivstation und kürzerem Spitalsaufenthalt verbunden ist [13]. Ebenso konnte eine signifikant geringere Zeit in der Hyperglykämie und dabei mehr Zeit im Zielbereich, bei nur minimalen Änderungen des HbA_1c und vergleichbaren Hypoglykämieraten beobachtet werden. Die sichere und verlässliche Anwendung eines Flash Glucose Systems im Vergleich zu Blutzuckerselbstmessung wurde in der Schwangerschaft bei T1DM, T2DM und Gestationsdiabetes beobachtet [14].

Bei bestehendem Kinderwunsch ist eine Abklärung diabetischer Spätkomplikationen dringend erforderlich (Tab. 2). Eine Kontrolle des Augenhintergrundes beim Spezialisten, Kontrolle der Nierenfunktion und falls erforderlich weitere Abklärung durch einen spezialisierten Facharzt, die Einstellung des Blutdrucks mit in der Schwangerschaft geeigneten Medikamenten (potentiell teratogene Eigenschaften von Medikamenten wie ACE Hemmer, AT1-Rezeptor-Blocker, Statine, usw. beachten), eine Abklärung koronarer Herzkrankheit, Dyslipidämie, ein Ausschluss einer Schilddrüsenfunktionsstörung, sowie eine Gewichtsreduktion bei Adipositas sollten bei Kinderwunsch bestenfalls vor dem Absetzen von Verhütungsmitteln erfolgen [3, 15]. Im ersten Trimenon sollte ein TSH Wert unter 2,5 μU/L angestrebt werden, in jedem Fall aber ist bei schwangeren Frauen mit positiven TPO Antikörpern oder TSH Werten über 10 µU/L ein sofortiger Therapiebeginn mit Schilddrüsen-Hormonen empfohlen [16].

Während der Schwangerschaft soll versucht werden, individualisiert die bestmögliche Stoffwechsellage unter Berücksichtigung der Hypoglykämie-Wahrnehmung und -häufigkeit, der individuellen Fähigkeiten so wie der Lebensumstände mit normoglykämen Blutzuckerwerten (Tab. 3) zu erreichen. Lebensstilmaßnahmen mit regelmäßiger körperlicher Aktivität und Ernährungsumstellung sind auch in der Schwangerschaft zu empfehlen, und eine diätologische Beratung soll den schwangeren Frauen mit Diabetes angeboten werden (siehe Kapitel Gestationsdiabetes). Generell ist bei Frauen mit präkonzeptionellem Diabetes mellitus eine Insulintherapie in der Schwangerschaft zu empfehlen [5]. Gerade zu Beginn der Schwangerschaft ist die Hypoglykämierate relativ groß und die Insulindosis vorsichtig anzupassen. Insbesondere bei Frauen mit Typ 1 Diabetes ist das Risiko für schwere Hypoglykämien in der Frühschwangerschaft 3‑ bis 5‑fach höher als vor der Schwangerschaft [17]. Generell gilt, dass im Lauf der Gravidität (üblicherweise beginnend mit der 20. Schwangerschaftswoche) die Tagesdosis auf 50–100%, bei adipösen Frauen mit Typ 2 Diabetes oft noch höher angehoben werden müssen, um die zunehmende Insulinresistenz zu kompensieren und die empfohlenen Blutzuckerzielwerte in der Schwangerschaft zu erreichen (Tab. 3). Frauen mit T2DM und Kinderwunsch sollten bereits präkonzeptionell auf eine Insulintherapie umgestellt werden. Im Falle einer ungeplanten Gravidität bei T2DM unter Einnahme oraler Antidiabetika (OAD) gibt es bisher keine Evidenz für ein erhöhtes Missbildungsrisiko durch OAD, jedoch ist zu bedenken, dass Metformin plazentagängig ist und es bezüglich Langzeitfolgen bei den Nachkommen noch wenige Erkenntnisse vorliegen [5, 18]. Bei sehr insulinresistenten und stark übergewichtigen Frauen mit T2DM kann auch eine zusätzliche Therapie mit Metformin überlegt werden, um den Stoffwechsel zu verbessern und die Insulinresistenz zu mildern [5, 19]. Bei langzeitiger Einnahme von Metformin und Schwangerschaft wird eine Vitamin B12 Kontrolle empfohlen [18]. Eine Umstellung von OAD auf Insulin und eine entsprechende Schulung der Patientinnen zur Selbstanpassung der Insulindosis und Aufklärung über mögliche Risiken, sowie die zu erwartenden Stoffwechselveränderungen in der Schwangerschaft sollten durch die betreuenden Ärztinnen und Ärzte bei Schwangerschaftsplanung/Kinderwunsch erfolgen. Bevorzugt werden die kurzwirksamen Insulinanaloga Insulin Aspart und Insulin Lispro verabreicht und mittlerweile in der Regel gegenüber Normalinsulin präferiert eingesetzt. Studien zeigen die sichere Anwendbarkeit von Insulin Lispro und Insulin Aspart in der Schwangerschaft [20, 21]. Das ultraschnell-wirksame Insulin Aspart (Fiasp®) ist in der Schwangerschaft ebenso zugelassen. Für Glulisin liegen in der Gravidität derzeit nur Vigilanzdaten vor [22], die keine besonderen Auffälligkeiten zeigen. Aufgrund der schlechten Datenlage wird eine Anwendung in der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Einige langwirksame Insulinanaloga sind in der Schwangerschaft zugelassen (Insulin Glargin, Insulin Glargin U300, Insulin Detemir) und können sicher angewendet werden, jedoch zeigten bisherige Daten keine eindeutigen Vorteile von Insulin Glargin oder Insulin Detemir gegenüber einer Therapie mit NPH-Insulinen bei T1DM oder T2DM [23]. In einer Vergleichsstudie zwischen Detemir und NPH-Insulinen wurden vergleichbare HbA_1c-Werte und ein ähnliches Hypoglyämierisiko beschrieben [23, 24]. Die Detemirgruppe konnte jedoch signifikant niedrigere Nüchternwerte in der 24. und 36. Schwangerschaftswoche vorweisen [23]. Auch in der Analyse der perinatalen Komplikationen gab es zwischen den Insulin Glargin und Insulin Detemir vergleichbare Resultate [25]. Eine rezente Metaanalyse von Insulin Glargin Daten mit etwa 700 diabetischen schwangeren Frauen verglichen zu NPH zeigt vergleichbare maternale und kindliche Ergebnisse [26]. Insulin Degludec ist in der Schwangerschaft derzeit nicht zugelassen. Bisher gibt es zu Insulin Degludec in der Schwangerschaft nur Fallberichte, die keine negativen Outcomes beschrieben haben [27].

Während der Geburt sind Blutzuckerwerte zwischen 80–110 mg/dl anzustreben [28]. Nach Entbindung ist eine rasche Reduktion der Insulindosen um etwa 50% und enge Blutzuckerkontrolle erforderlich, da die Insulinsensitivität rasch zunimmt [28].

Diabetische Folgeerkrankungen wie eine Retinopathie, Nephropathie oder autonome Neuropathie können fortschreiten, wobei die Veränderungen meist postpartal reversibel sind und im Langzeitverlauf somit üblicherweise durch die Gravidität selbst keine Progression eintritt. Frauen mit Nephropathie haben aber ein deutlich erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Präeklampsie und einer Frühgeburt sowie einer Wachstumsretardierung des Kindes. Im Falle von bereits vor der Schwangerschaft bestehenden Spätkomplikationen muss eine Aufklärung der schwangeren Frau über ihr Risikoerfolgen. Während der Gravidität und postpartal sollte eine engmaschige, regelmäßige Beobachtung der Patientin durchgeführt werden (Tab. 2). Die Einnahme von Folsäure (mindestens 400 μg/Tag) bereits bei Kinderwunsch bis einschließlich der 12. Schwangerschaftswoche ist obligat. Bei Adipositas oder T2DM werden bis zur 12. Schwangerschaftswoche sogar höhere Dosen (5 mg) empfohlen [29].

Diabetes in der Schwangerschaft ist mit einem erhöhten Präeklampsierisiko verbunden. Daher sollte eine präventive Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin (60–150 mg/Tag) nach der 12. Schwangerschaftswoche bis zur Geburt begonnen werden, um die Morbidität, Mortalität und auch Kosten zu senken [5].