12.08.2019 | Originalien | Ausgabe 4/2019 Open Access
Mitotane (Lysodren®) in der Therapie des Nebennierenrindenkarzinoms
Wichtige Hinweise
Weitere Literatur beim Verfasser.
Hinweis des Verlags
Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.
Zusammenfassung
Mitotane oder ortho-para-DDD (Handelsname in Europa: Lysodren®, HRA-Pharma, Paris, Frankreich) ist ein Orphan-Arzneimittel zur adjuvanten Therapie des Nebennierenrindenkarzinoms. Als Monotherapie wird es bei makroskopisch vollständig im Gesunden entfernten Tumoren, die aber ein hohes Rezidivrisiko aufweisen, empfohlen („suggested“, nicht „recommended“ – geringerer Empfehlungsgrad).
Mitotane ist direkt membrantoxisch und hemmt viele Enzyme der adrenalen Steroidbiosynthese, induziert stark und anhaltend das CYP3A4-System (wodurch viele Medikamente metabolisiert werden) sowie die 5α-Reduktase (damit reduzierte Umwandlung von Testosteron in das bioaktive Dihydro-Testosteron). Die relative Selektivität für die Nebennieren dürfte sich aus der Hemmung der Sterol-O-Acyl-Transferase, dem damit Lipid-mediierten Stress im Endoplasmatischen Retikulum und der daraus getriggerten Apoptose der adrenokortikalen Zellen ableiten. Pharmakokinetisch zeichnet sich die Substanz durch lange Wirkdauer (bis 1–2 Jahre nach Absetzen) aus. Wirkungen und Nebenwirkungen sind die Nebennierenzelltoxizität, das Auftreten einer primären Nebenniereninsuffizienz, die Beschleunigung des Abbaus der dafür notwendigen Hydrocortisontherapie (die deshalb mindestens doppelt so hoch wie üblich dosiert werden muss), eine Kontraindikation für Schwangerschaft (Sexualdifferenzierungsstörungen durch die Reduktion der 5α-Reduktase-Aktivität) und – da die Empfängnisbereitschaft nicht beeinträchtigt ist – die Notwendigkeit einer Barrieremethode zur Verhütung (da beschleunigte Metabolisierung von Sexualsteroiden). Beim Hypogonadismus des Mannes ist bei symptomatischen Patienten oder solchen mit schwerer Anämie oder Osteoporose an eine Therapie mit einem (bzw. Umstellung auf ein) Dihydro-Testosteron-Präparat zu denken. Schilddrüsenfunktionsstörungen mit erniedrigtem TSH und fT4 sind möglich.
Bei Alternativen wird die Umstellung auf Medikamente, die keine oder weniger starke Substrate der CYP3A4-Systems sind, ansonsten eine Dosistitration, gegebenenfalls unterstützt durch therapeutisches Drug-Monitoring oder Surrogat-Laborparameter des klinischen Effekts, empfohlen. Eine aktualisiert gehaltene Datenbank findet sich auf https://www.drugs.com/drug-interactions/mitotane.html.