MODY-Diabetes

Die verschiedenen MODY-Formen werden nach dem klinischen Erscheinungsbild und nach den Genen, die die pathogenen Varianten tragen, eingeteilt. Derzeit werden 14 MODY-Typen unterschieden, wobei MODY Typ 3, 2, 1 und 5 die häufigsten Formen sind (Tab. 1), während die restlichen Formen (Tab. 2) in ihrer Häufigkeit unter 1 % liegen [5‐7].

Da nicht bei allen Patienten mit einem MODY ursächliche Varianten in den entsprechenden Genen gefunden werden, geht man davon aus, dass es noch weitere bisher unbekannte mit MODY-assoziierte Gene gibt. Gleichzeitig bleibt für einige sehr seltene Typen anhand einer größeren Fallzahl zu belegen, dass die (in der Fachliteratur berichteten) mit MODY-assoziierten Genvarianten tatsächlich in kausalem Zusammenhang stehen.

MODY Typ 1 und 3 sind sowohl in ihrer klinischen Ausprägung wie auch in der Therapie ähnlich. Die PatientInnen weisen einen milden Diabetes auf, sprechen gut auf eine Therapie mit Sulfonylharnstoffen an und benötigen häufig weniger Insulin als erwartet. Kausal für die Erkrankung sind pathogene Varianten im HNF4A- bzw. HNF1A‑Gen, die für Transkriptionsfaktoren kodieren, die an der Regulation der Glukose-abhängigen Insulinsekretion im Pankreas beteiligt sind. Die Penetranz von MODY Typ 3 ist hoch, sodass im Alter von 25 Jahren bereits 63 % der Betroffenen Diabetes entwickelt haben, im Alter von 55 Jahren sind es bereits 95,5 %. Für das metabolische Syndrom oder die Insulinresistenz typische Zeichen wie Adipositas oder Acanthosis nigricans fehlen meist [8, 9].

Wurden MODY Typ 1 und Typ 3 bereits ausgeschlossen, könnte bei oben angeführter klinischer Symptomatik auch an MODY Typ 12 und Typ 13 gedacht werden bzw. eine molekulargenetische Abklärung betreffend die Gene ABCC8 und KCNJ11 unternommen werden.

MODY Typ 2 weist eine persistierende, milde Hyperglykämie (im gefasteten Zustand) auf, die in der Regel keiner medikamentösen Therapie bedarf und durch eine entsprechende Diät gut zu behandeln ist. Die Erkrankung wird durch pathogene Varianten (loss of function) im Glukokinase-Gen (GCK) verursacht. Da MODY-Diabetes Typ 2 mit einer sehr milden Symptomatik einhergeht, wird das Vorliegen eines Diabetes in vielen Fällen nur zufällig im Rahmen einer Routinediagnostik entdeckt, wie z. B. bei Schwangeren während des Screenings auf eine gestörte Glukosetoleranz. Insbesondere bei Letzteren ist es von Wichtigkeit zu erkennen, ob der Fetus die GCK-Mutation trägt, da dies maßgeblichen Einfluss auf die Behandlung hat. Trägt der Fetus die GCK-Mutation nicht, besteht ein erhöhtes Risiko für eine Makrosomie. Auch bei Kindern mit Nüchternhyperglykämie muss in Abgrenzung zum Typ-1-Diabetes an einen MODY Typ 2 gedacht werden. Sonst durchaus übliche mit Diabetes assoziierte Komplikationen sind beim GCK-MODY äußerst selten [10‐13].

MODY Typ 5 kann auch als Multisystemerkrankung gesehen werden, da neben der ausgeprägten Hyperglykämie sehr häufig eine polyzystische Nierenerkrankung (Renal Cysts and Diabetes Syndrome, RCAD) bzw. auch Fehlbildungen des Urogenitaltrakts zu beobachten sind. Seltener liegen auch eine Pankreasatrophie, Leberfunktionsstörungen, ein primärer Hyperparathyreoidismus und bei Frauen Abnormalitäten im Genitaltrakt vor. Üblicherweise fällt bereits in der Kindheit die renale Erkrankung auf, während die Manifestation des Diabetes erst zu einem späteren Zeitpunkt (im Mittel mit 24 Jahren) erfolgt. Die ausgeprägte Symptomatik erleichtert die Differenzialdiagnose MODY Typ 5 deutlich. Verursacht wird MODY Typ 5 durch pathogene Varianten im den Transkriptionsfaktor HNF-1B kodierenden Gen [14].

Varianten der Gene NEUROD1, KLF11, CEL, PAX4, INS, BLK und APPL1 werden historisch auf vielen Listen als kausal für bestimmte MODY Typen angeführt. Eine Kausalität für MODY wurde jedoch äußerst selten beobachtet, wodurch es nicht möglich ist, eine allgemeine charakteristische klinische Symptomatik anzugeben. Daher ist auch die Evidenz, dass diese Genvarianten kausal für monogenen Diabetes sind, schwach, und eine Bestätigung mit größeren Fallzahlen wäre wünschenswert.

Die Prävalenz in der weißen europäischen Bevölkerung wird auf ca. 1,1:1000 geschätzt, MODY kommt aber in allen Ethnien vor. MODY stellt ca. 1–5 % aller Diabetesdiagnosen in Europa dar und ist somit die häufigste hereditäre Diabetesform. Der Erbgang ist üblicherweise autosomal dominant, sodass für direkte Nachkommen eines MODY-Patienten eine 50 %ige Wahrscheinlichkeit besteht, die auch beim Indexpatienten detektierte für MODY kausale pathogene Genvariante zu erben und ebenfalls an MODY zu erkranken. Die entsprechenden bislang mit MODY in Zusammenhang gebrachten Gene sind in Tab. 3 aufgelistet.

Noch nicht vollständig geklärt sind die Rollen von WSF1 (Wolframin – Wolfram-Syndrom) und RFX6 (Regulatory Factor X6), deren Varianten nur manchmal MODY zu verursachen scheinen bzw. auch mit Typ-2-Diabetes bzw. gastrointestinaler Symptomatik in Zusammenhang stehen [6].

Die Diagnostik für MODY soll stufenweise vorgenommen werden, sodass die Genotypisierung erst nach erfolgter Erhebung relevanter Kriterien wie Nüchternglukose, HbA1c, BMI, Antikörperbestimmung, etc. durchgeführt wird. So ist beispielsweise bei folgenden Szenarien eine GCK- oder HNF-Genotypisierung in Betracht zu ziehen.

Neben charakteristischer klinischer Symptomatik (wie z. B. beim MODY Typ 5) sollen aber bei allen Typen auch Ansprechen auf Therapie (z. B. auf Sulfonylharnstoffe) bzw. biochemische Parameter in Betracht gezogen werden. Detailliertere Kriterien für genetische Diagnostik sind der einschlägigen Fachliteratur bzw. Best-Practice-Guidelines für die molekulargenetische MODY-Diagnostik [2, 6, 7, 15] zu entnehmen.

Bevor eine humangenetische Analyse durch eine Fachärztin für Humangenetik oder für das Indikationsgebiet zuständige Fachärztin veranlasst und im Labor durchgeführt wird, ist der/die PatientIn entsprechend aufzuklären und zu beraten. Diese Beratung muss dokumentiert werden, und der/die PatientIn hat der Analyse schriftlich zuzustimmen. Das Ergebnis der genetischen Analyse muss in schriftlicher Form mitgeteilt und mit einer genetischen Beratung abgeschlossen werden. Der/die PatientIn kann die Durchführung der Analyse bzw. die Mitteilung des Ergebnisses zu jedem Zeitpunkt und ohne Angabe von Gründen widerrufen.

Bei der molekulargenetischen MODY-Diagnostik muss auch in Betracht gezogen werden, dass das Ergebnis der genetischen Analyse zu einer Reklassifizierung eines Diabetes oder eines MODY-Diabetes führen kann. Dies wiederum kann zur Folge haben, dass von ärztlicher Seite her empfohlen wird, eine bislang durchgeführte medikamentöse Therapie abzubrechen bzw. durch eine andere Therapie zu ersetzen.

Derartige Entscheidungen und das Bewusstsein der PatientInnen, dass sie bislang unnötig medikamentös therapiert wurden, kann für Letztere auch psychisch sehr belastend sein und sollte eventuell schon bei der Beratung vor der Genanalyse berücksichtigt werden.

Liegt ein entsprechender klinischer Verdacht auf einen bestimmten Typ von MODY vor, ist es sinnvoll, den möglichen Gendefekt im Rahmen einer Einzelgenanalyse (Sanger-Sequenzierung) abzuklären. Bei negativem Ergebnis können auch weitere Einzelgenanalysen für andere in Betracht kommende Gene vorgenommen werden.

Alternativ kann auch, wenn mit Einzelgenanalysen keine pathogene Variante identifiziert wurde, die kausal für MODY ist, oder wenn die klinische Symptomatik wenig Einschränkungen erlaubt, eine Multigen-Panel-Analyse oder ein Exom-Sequencing durchgeführt werden [16].

Weiters ist zu beachten, dass einige Genvarianten (z. B. von BLK, KLF11, NEUROD1, PAX4 oder PDX1) in Datenbanken als pathogene Varianten eingestuft werden, während deren Frequenzen in der Normalbevölkerung so hoch sind, dass dies mit einer klinischen Relevanz betreffend Pathogenität nicht vereinbar wäre [17]. Daher ist es wichtig, auch die Segregation potenziell pathogener Varianten mit der Erkrankung kritisch zu prüfen.

Im Rahmen von Multigen-Panel oder Exom-Sequenz-Analysen können viele Varianten detektiert werden, die nach gängigen, aktuellen Kriterien [18, 19] klassifiziert werden müssen und beispielsweise als unklare Varianten eingestuft werden. Weiters muss bedacht werden, dass auch bei Identifikation pathogener oder wahrscheinlich pathogener Varianten die Penetranz hoch oder niedrig sein kann [20].

MODY mittels Exom- oder Whole-Genome-Sequenzierung zu testen, ist daher durchaus noch herausfordernd und bedarf einer guten Kenntnis der komplexen molekulargenetischen Zusammenhänge.