„Glucagon-like peptide‑1“(GLP‑1)-Rezeptor-Agonisten – die neuen Wunderwaffen in der Adipositastherapie?

Adipositas, eine stetig wachsende globale Gesundheitskrise, stellt Mediziner weltweit vor immer größere Herausforderungen und verlangt nach neuen, wirksamen Therapieansätzen.

„Glucagon-like peptide‑1“-Rezeptor-Agonisten (GLP-1-RA) sind schon seit vielen Jahren für die Behandlung von Typ-2-Diabetes zugelassen. Ihre antidiabetische Wirkung wird durch eine Unterstützung des Inkretineffekts hervorgerufen, also der Insulinsekretion, die durch orale Kohlehydrataufnahme induziert wird. Ein weiterer antidiabetischer Effekt entsteht durch die Hemmung der Glukagonsekretion. Schon frühe tierexperimentelle Daten haben gezeigt, dass GLP-1-RA auch einen günstigen Einfluss auf das Körpergewicht haben und sich auf andere kardiometabolische Risikofaktoren wie die Leberverfettung günstig auswirken können. Mittlerweile ist gut belegt, dass durch eine Behandlung mit GLP-1-RA auch kardiovaskuläre Endpunkte bei Diabetikern gesenkt werden können, was entsprechend auch in den Behandlungsleitlinien für Typ-2-Diabetes berücksichtigt worden ist. GLP-1-RA und andere Inkretinmimetika können das Sättigungsgefühl erhöhen und den Appetit verringern. Zum Teil ist dies durch eine Verzögerung der Magenentleerung zu verstehen. Durch die Aktivierung der GLP-1-Rezeptoren im Gehirn beeinflussen sie aber auch die neuronalen Schaltkreise, die den Appetit und die Nahrungsaufnahme regulieren. Neben Liraglutid wurde mit Semaglutid kürzlich ein zweiter GLP-1-RA zusätzlich zur Indikation Typ-2-Diabetes auch für die Behandlung von Adipositas und Übergewicht zugelassen und ist seit Juli 2023 in Deutschland (als drittes europäisches Land) unter einem eigenen Handelsnamen bei der Indikation Adipositas (BMI > 30 oder BMI > 27 plus Komorbiditäten) rezeptierbar, jedoch weiter nicht erstattungsfähig. Die jeweiligen Maximaldosierungen zur Adipositastherapie liegen deutlich höher als zur Diabetestherapie. Das Datum der Markteinführung des Semaglutids zur Adipositastherapie in Österreich und der Schweiz ist noch nicht bekannt. Schon vor der offiziellen Markteinführung des Semaglutids als Adipositasmedikament ist es zu einem regelrechten Hype um diese Substanz gekommen, sodass es zu Lieferengpässen gekommen ist.

Die Maximaltherapie der Adipositas besteht in der bariatrischen bzw. metabolischen Chirurgie. Durch einen Magenbypass beispielsweise ist eine Gewichtsreduktion von bis zu 30 % des Körpergewichts im Durchschnitt möglich. Die Evidenz für einen Erfolg der Chirurgie ist vielfach durch Studien belegt, nicht nur was die Absenkung des Körpergewichts angeht, sondern auch die Reduktion relevanter Endpunkte wie Morbidität und Mortalität. Eine Pionierstudie zu diesem Thema ist die SOS-Studie, die Patienten über einen Zeitraum von 16 Jahren nachbeobachtet hat mit dem Resultat, dass sich die erreichte Gewichtsreduktion durch Operationen auch in ein verbessertes Überleben übersetzt [1]. Dies ist also der Maßstab, an dem sich medikamentöse Therapieformen orientieren müssen. Die Erfolge einer medikamentösen Therapie vor der GLP1-RA-Ära waren eher bescheiden was die mittlere prozentuale Gewichtsabnahme angeht. Hier zeigte sich eine placebobereinigte Gewichtsabnahme von maximal 8,7 % [2] in einer Kombinationstherapie mit Phentermin/Topiramat, einer Kombination, die zwar von der FDA und der EMA zugelassen ist, aber nur in wenigen europäischen Ländern, aber nicht in Deutschland auf dem Markt ist. Der in Deutschland erhältliche Lipasehemmer Orlistat zeichnet sich ebenfalls durch einen recht bescheidenen Effekt auf die Körpergewichtsreduktion aus. Eine Übersicht der zu erreichenden Gewichtreduktion zeigt Abb. 1 [3].

Liraglutid war der erste GLP-1-RA, der neben der Behandlung von Diabetikern zur Gewichtsreduktion zugelassen worden ist. In einer Phase-III-Zulassungsstudie war hier in Kombination mit einer Ernährungs- und Verhaltensmodifikation eine Gewichtsabnahme bis zu 9 kg nach 56 Wochen möglich (placebobereinigt 6 kg). Liraglutid war auch die erste Substanz, die an den Margen der durch bariatrische Chirurgie erzeugten Gewichtsreduktion kratzte. So war eine Behandlung mit Liraglutid kombiniert mit einer intensiven Lifestylemodifikation im Vergleich zu einer Schlauchmagenoperation nicht wesentlich schlechter [4]. Konsequenterweise folgten dann auch Studien mit Semaglutid, einer Weiterentwicklung des Liraglutids bei der Behandlung von Nichtdiabetikern in der sog. STEP-Studienreihe. In der STEP-1-Studie konnte eine Abnahme des Körpergewichts um 15,3 % (13,7 % placebobereinigt) nach 68 Wochen gezeigt werden. Bemerkenswerterweise gelang es knapp einem Drittel der Probanden, mehr als 20 % des Körpergewichts abzunehmen [5]. Das Nebenwirkungsspektrum des GLP1-RA ist gut aus der Diabetologie bekannt und war so auch in den STEP-Studien zu erkennen. Im Vordergrund standen gastrointestinale Symptome bei etwa 75 % der Teilnehmenden in der Verumgruppe, was allerdings in nur 4,5 % zu einem Studienabbruch führte. Mittlerweile existieren auch 2‑Jahres-Daten, die ein ähnlich gutes Ergebnis zeigen [6].

„Glucose-dependent insulinotropic polypeptide“ (GIP) ist ein weiteres Inkretinhormon, was ähnlich wie „glucagon-like peptide‑1“ (GLP‑1) die Insulinsekretion steigert. Präklinische Daten legen zudem nahe, das GIP auch potenzielle Wirkungen am ZNS und im Fettgewebe hat [7]. Der dualer GIP-GLP1-Rezeptor-Agonist Tirzepatid, der ebenso wie Semaglutid einmal wöchentlich subkutan injiziert werden muss, hat offenbar eine überadditive therapeutische Wirkung. So konnte Tirzepatid nicht nur eine potente antidiabetogene Wirkung zeigen [8], sondern eben auch eine sehr ausgeprägte Wirkung auf das Körpergewicht bei adipösen Nichtdiabetikern mit einer Gewichtsreduktion von bis zu 20,9 % bzw. 17,8 % gegenüber Placebo [9]. Der Anteil der Studienteilnehmer mit einer Gewichtsreduktion von über 20 % nach 72 Wochen lag hier in der Maximaldosis von Tirzepatid (15 mg einmal wöchentlich) bei überragenden 62,9 %. Tirzepatid ist für die Behandlung von Diabetes mellitus Typ 2 in den USA und in Europa zugelassen, jedoch in Europa noch nicht verfügbar.

Somit verkleinert sich das therapeutische Fenster zwischen den erreichbaren Zielen durch Diät und Lebensstiloptionen auf der einen und der bariatrischen Chirurgie auf der anderen Seite. Dies ist auch noch nicht das Ende der Weiterentwicklung inkretinbasierter Therapien. So wird derzeit an Triagonisten geforscht, die neben dem GIP-GLP1-Rezeptor auch den Glukagonrezeptor adressieren, von dessen Aktivierung man sich eine Steigerung des Grundumsatzes erhofft [10]. Tatsächlich scheint das Konzept erfolgreich zu sein. Eine Phase-II-Studie mit der Substanz Retatrutid konnte zeigen, dass alle Probanden in den Kohorten mit den 3 höchsten Dosierungen mindestens 5 % ihres Körpergewichts verloren. Bei der höchsten Dosis von 12 mg/Woche betrug die durchschnittliche Gewichtabnahme 24,2 % (vs. 2,1 % bei Placebo). Somit konnten 48 % der Teilnehmer eine Gewichtsreduktion von mehr als 25 % nach 48 Wochen erreichten, wobei ein Plateau noch nicht erreicht war und eine weitere Gewichtabnahme bei noch längerer Anwendung möglich erscheint [11].

Eine weitere Entwicklung ist die Kombination von GLP1-Rezeptor-Agonisten mit einem Amylinanalog. Amylin ist ein gemeinsam mit Insulin aus den β‑Zellen nach Nahrungsaufnahme sezerniertes Peptid, das ebenfalls ein Sättigungssignal darstellt und zu einer verzögerten Magenentleerung führt. Die Kombination des Amylinabkömmlings Cagrilintid mit Semaglutid beispielsweise konnte in einer Phase-Ib-Studie eine um 7,4 % potentere absolute Gewichtreduktion erreichen als die Behandlung mit Semaglutid mit der Maximaldosis allein [12].

Die bisher zugelassen GLP-1-RA sind injizierbare Formulierungen. Trotz bewiesener Wirksamkeit mag dies zu Akzeptanzproblemen seitens der Betroffenen führen, sodass ein oral verfügbares Präparat von großem Nutzen wäre. Eine orale Formulierung von Semaglutid, die einen Absorptionsverstärker verwendet, um die Aufnahme im Magen zu ermöglichen, wurde für die Behandlung von Typ-2-Diabetes zugelassen und ist nur wirksam, wenn sie 30 min vor dem Frühstück eingenommen wird. Die zugelassene Dosis (14 mg) ist in Bezug auf die Gewichtsreduzierung weniger wirksam als die zugelassene Dosis von injizierbarem Semaglutid [13]. Höhere Dosen von oralem Semaglutid (25 und 50 mg) werden derzeit sowohl für die Behandlung von Fettleibigkeit als auch von Typ-2-Diabetes erforscht.

Eine sehr neue Entwicklung ist der GLP-1-RA Orforglipron, der kein Peptidmolekül darstellt und daher nicht den Einschränkungen oraler Peptide unterliegt und somit nahrungsunabhängig einmal täglich eingenommen werden kann. In einer kürzlich publizierten Phase-II-Studie mit 271 Teilnehmern konnten die Probanden mit der höchsten Dosis von 45 mg/Tag 14,7 % ihres Körpergewichts nach 36 Wochen abnehmen, während die Gewichtabnahme in der Kontrollgruppe bei 2,3 % lag. Insgesamt gelang 48 % der Patienten in diesem Behandlungsarm eine Gewichtreduktion von mehr als 15 %. Ähnlich wie bei anderen GLP-1-RA war dieser Gewichtverlust begleitet von einer Verbesserung wichtiger kardiometabolischen Parameter, aber auch von Übelkeit, vor allem bei zu schneller Dosiseskalation [14]. Sicherlich wird dies Erkenntnis aber in der zu erwartenden Phase-III-Studie Berücksichtigung finden.

Einen Überblick über die möglichen Gewichtsreduktionen durch GLP-1-RA- bzw. inkretinbasierte Therapien zeigt Abb. 2.

Angesichts so guter Studienergebnisse ist eine gewisse Euphorie in der Community verständlich. Allerdings gilt es, noch viele offenstehende Fragen zu klären. So ist wenig über langfristige Folgen inkretinbasierter Therapie bekannt, sowohl GLP-1- als auch GIP-Rezeptoren werden in verschiedenen Geweben und Tumoren exprimiert. So enthalten medulläre Schilddrüsenkarzinome GLP1-Rezeptor-positive Zellen. GLP1-RA sind daher bei Personen mit medullären Schilddrüsenkarzinomen oder multipler endokriner Neoplasie vom Typ 2 kontraindiziert. GIP-Rezeptoren wurden auf einer Vielzahl neuroendokriner Tumoren nachgewiesen. Welche funktionellen Auswirkungen eine Behandlung mit GIP-Analoga haben könnte, ist bisher unbekannt [15].

Bei Adipositas handelt es sich um eine chronische Erkrankung, bei der eine dauerhafte Therapie notwendig ist. So führte das Absetzen von Semaglutid in der sog. STEP-4-Studie auch prompt zu einem Wiederanstieg des Körpergewichts. Eine Hoffnung wäre natürlich, dass eine langfristige Behandlung mit GLP-1-RA zu einer Veränderung des „setpoints“ des Körpergewichts führt. Eine 20-wöchige Therapie jedenfalls ist hierfür nicht ausreichend [16]. Vermutlich wird es also darauf hinauslaufen, eine solche Therapie lebenslang durchzuführen, was die Frage nach der Kostenerstattung aufwirft. Nicht ganz in Vergessenheit geraten darf die konservative, nichtmedikamentöse Therapie. In der STEP-III-Studie wurde Semaglutid gegen eine Kontrollgruppe getestet, die eine intensive Lebensstilintervention mit initial niedrigkalorischer Diät und höhere Ziele für physische Aktivität erhielt, wobei hier der Benefit der Semaglutidtherapie deutlich geringer ausfiel als gegenüber einer gewöhnlichen Kontrollgruppe [17]. Auch mit einer konservativen, nicht-medikamentösen Basistherapie ist durchaus eine signifikante Gewichtsreduktion möglich. Ein multidisziplinäres 52-wöchiges Programm, das in den ersten 3 Monaten mit einer hypokalorischen Formuladiät arbeitet, erreicht immerhin eine mittlere Gewichtsreduktion von 17 % [18]. Dieses Programm leidet aber genauso auch unter dem Problem, dass es zu einem Wiederanstieg des Körpergewichts nach Programmende kommt. Der Gewichtserhalt nach erreichter Gewichtsreduktion stellt eigentlich die größere Herausforderung als das Erreichen der Gewichtsreduktion selbst dar. Der Einsatz von GLP1-RA in dieser Situation wäre naheliegend. Vor allem stellt sich auch die Frage nach der Finanzierung dieser Therapie. Bisher sind Medikamente zur Reduktion des Körpergewichts bei Übergewicht bzw. Adipositas von der Kostenerstattung der Krankenkassen ausgeschlossen. Es gibt im britischen Gesundheitssystem Hinweise dafür, dass eine Behandlung mit Semaglutid kosteneffektiv ist, da auf lange Sicht gesehen adipositasbedingte Folgeerkrankungen reduziert werden können [19]. Ob diese Daten auch auf Deutschland übertragen werden können, hängt ganz entscheidend von der Preisgestaltung der Präparate ab.

Zusammenfassend kann man sagen, dass das Potenzial der GLP1-RA bzw. Inkretinmimetika zur Wunderwaffe vorhanden ist. Dies gilt vor allem für die doch eindrücklichen Effekte zur Senkung des Körpergewichts. Wenn sich in den aktuell noch laufenden Studien bestätigen sollte, dass diese Substanzen auch bei Nichtdiabetikern kardiovaskuläre Endpunkte reduzieren können, wäre auch widerlegt, dass es sich hier um eine reine „kosmetische“ Therapie handelt, was sicherlich die Finanzierung durch die Krankenkassen einen wichtigen Schritt weiterbringen wird. Gerade die Adressierung mehrerer Inkretinrezeptoren in Kombination scheint sinnvoll zu sein. Derartige Therapiekonzepte reichen an die Effektivität bariatrischer Operationen heran, die momentan noch als Goldstandard gelten. Nach den bisherigen Daten ist davon auszugehen, dass eine dauerhafte Therapie mit Medikamenten erforderlich sein wird. Dies wird vermutlich der wichtigste Unterschied zur bariatrischen Operation sein. Die Langzeitsicherheit muss mit einem kleinen Fragezeichen versehen werden. Es gelten die o. g. Einschränkungen, z. B. bei medullärem C‑Zell-Karzinom. GLP-1-RA werden schon seit vielen Jahren in der Diabetologie eingesetzt, bisher ohne negative Signale. Dies kann nicht 1:1 auf die in der Regel höherdosiertere Therapie übertragen werden, vermittelt aber doch ein gewisses Gefühl der Sicherheit, während für die GIP-Rezeptor-Agonisten hier relatives Neuland betreten wird. Weiterhin muss definiert werden, welche Zielgruppe in den Genuss einer adjuvanten medikamentösen Therapie kommen kann. Nach der abgelaufenen und derzeit in Überarbeitung befindlichen S3-Leitlinie Prävention und Therapie der Adipositas kann dies für alle gelten, die unter konservativen Maßnahmen nicht genügend an Körpergewicht verlieren [20]. Ob dies über alle BMI-Klassen gleichermaßen finanziert werden kann, ist unwahrscheinlich.