Neurofibromatose Typ 1 im Kindes- und Jugendalter

Neurofibromatose Typ 1 (NF1) wird verursacht durch pathologische Veränderungen des NF1-Gens auf dem Chromosom 17 und wird autosomal-dominant vererbt, wobei etwa die Hälfte der Fälle auf eine Neumutation zurückzuführen ist. Die Prävalenz liegt bei etwa 1:2500 [1], die Lebenserwartung ist ca. um 10–15 Jahre verkürzt. Es handelt sich um ein Tumorprädispositionssyndrom, jedoch können neben diversen Tumoren (mit Prädilektion im Nervengewebe) mannigfaltige andere Symptome auftreten – wie in den Fallberichten dargestellt. Die Diagnose wird häufig im Kindesalter gestellt, wenn die Betroffenen durch Café-au-lait-Flecken auf der Haut auffallen (Abb. 1). Meistens ist zu diesem Zeitpunkt noch kein weiteres klinisches Diagnosekriterium vorhanden, sodass oft erst eine genetische Untersuchung das Vorliegen der Erkrankung bestätigen kann (Infobox 1). Die multidisziplinäre Betreuung zielt auf die Früherkennung möglicher medizinischer, neuropsychologischer und psychosozialer Probleme ab. NF1 ist nicht heilbar, viele auftretende Probleme können jedoch gut therapeutisch angegangen werden, insbesondere bei frühzeitiger Erkennung. In den Fallbeispielen werden wichtige und typische Erscheinungsformen der NF1 bei Kindern und Jugendlichen dargestellt.

Alexej (Name geändert) wurde im 6. Lebensmonat am NF Kinder-Expertisezentrum der Med. Univ. Wien vorgestellt, nachdem beim Kinderarzt Café-au-lait-Flecken auf der Haut aufgefallen waren. Die Eltern selbst wiesen keine Symptome einer NF1 auf, eine genetische Untersuchung aus dem Blut konnte schließlich den Verdacht auf Neurofibromatose Typ 1 (NF1) sichern. Es erfolgten konform der Leitlinien regelmäßige Augenkontrollen aufgrund des bei NF1 erhöhten Risikos auf Sehbahngliome [2], und im 2. Lebensjahr erfolgte eine an unserem Zentrum routinemäßige MRT-Screening-Untersuchung. In dieser zeigte sich ein ausgedehntes, linksseitig betontes Optikus/Chiasma-Gliom. Es wurde mit der Familie besprochen, dass es sich hierbei um einen Tumor der Sehbahn handelt, der zwar biologisch gutartig ist, aber zu einer erheblichen Einschränkung der Sehleistung bis hin zur Erblindung führen kann. Zu dem Zeitpunkt konnten bei dem Patienten aufgrund der altersbedingten schlechten Compliance noch keine zuverlässigen Augenuntersuchungen durchgeführt werden, sodass eine Visusbestimmung nicht möglich war. Es erfolgten kurzfristige MRT-Kontrollen alle 3 Monate, in denen sich im Laufe des nächsten halben Jahres eine Größenzunahme des bekannten Glioms zeigte. In der Zwischenzeit konnten auch binokuläre Augenuntersuchungen durchgeführt werden, in denen sich eine Abnahme des Visus im Verlauf zeigte. Der Patient wurde in unserem interdisziplinären pädiatrisch neuroonkologischen Tumorboard diskutiert, in welchem die Indikation für eine Chemotherapie, gemäß internationalen Standards, mittels Carboplatin und Vincristin gestellt wurde. Es erfolgten ausführliche Gespräche mit der Familie über die Notwendigkeit einer Behandlung, die Eltern lehnten die Chemotherapie zu diesem Zeitpunkt jedoch ab, da sie im Alltag kein Problem bemerken konnten. Im Laufe der nächsten Monate war auch eine seitengetrennte Augenuntersuchung möglich, und es zeigte sich, dass der Visus (dezimal) auf dem linken Auge nur 0,3 betrug, während das rechte Auge einen Visus von 0,63 aufwies, und somit eine klare Seitendifferenz und eindeutige Sehbeeinträchtigung vorlagen. Nachdem den Eltern erneut der Ernst der Situation dargelegt wurde, stimmten sie schließlich der Behandlung ihres nun bald 3‑jährigen Kindes zu. Die Therapie führte zu einer deutlichen Reduktion der Tumorausdehnung (Abb. 2), leider kam es jedoch im weiteren Verlauf zu einem Fortschreiten des Sehverlustes ohne wesentliche Größendynamik des Tumors. Es folgten daher noch zwei weitere medikamentöse Behandlungen, eine Verbesserung des Visus konnte jedoch nicht mehr erreicht werden. Dies deckt sich leider mit den Daten einer europäischen Studie, die darauf hinweisen, dass ein früher Therapiebeginn die Chancen auf eine Sehverbesserung erhöht [3]. Alexej ist nun 8 Jahre alt und weist mit einem Visus von rechts 0,16 und links 0,03 eine hochgradige Sehbeeinträchtigung auf. Er besucht eine Integrationsklasse und ist auf diverse Hilfsmittel des Blindeninstituts angewiesen, um dem Schulunterricht zu folgen, z. B. einer speziellen Kamera, die ihm hilft, die Schrift auf der Tafel lesen zu können.

Bei Adrian (Name geändert) wurde bereits im Kleinkindalter die Diagnose einer Neurofibromatose Typ 1 gestellt. Bereits ab Geburt bestand eine sehr ausgedehnte Raumforderung im rechten Halsbereich. Eine Teilresektion im frühen Kindesalter ergab die Diagnose eines plexiformen Neurofibroms (PN), der Tumor habe jedoch im Verlauf an Größe zugenommen. Die Vorstellung in unserer Ambulanz erfolgte im Alter von 7 Jahren mit der Frage einer möglichen erneuten Operation. In der neurologischen Untersuchung des Patienten fiel auf, dass er rechtsseitig einen erheblichen Schultertiefstand und eine distale Kraftminderung der oberen Extremität aufwies. Zudem gab der Patient intermittierend Schmerzen und ein Kribbelgefühl sowie eine Hypästhesie im Bereich der Hand an. Zur weiteren Diagnostik erfolgte eine gezielte MRT-Untersuchung des Plexus brachialis, in der sich ein Konvolut aus plexiformen Neurofibromen im Bereich des Nervenplexus zeigte, die sich auch in den Spinalkanal drängten und zu einer massiven Verlagerung und Kompression des Myelons führten (Abb. 3a).

Schmerzen und neurologischer Funktionsverlust wie bei Adrian (ebenso übrigens wie schnelles Wachstum, oder neues Auftreten von soliden Knoten innerhalb eines plexiformen Neurofibroms, was hier nicht der Fall war) stellen absolute Warnzeichen für eine mögliche maligne Transformation in Richtung eines malignen peripheren Nervenscheidentumors (MPNST) dar. Daher wurde als nächster Schritt eine FDG-PET/MRT (eine Kombination aus einer Positronen-Emissions-Tomographie mit einer markierten Glukose und einer Ganzkörper-MRT) durchgeführt, um eine mögliche Malignisierung zu identifizieren oder weitestgehend auszuschließen [4]. Erfreulicherweise zeigte sich keine erhöhte Speicherung, was gegen eine Entartung spricht. Der Patient wurde anschließend in unserem interdisziplinären NF Board besprochen, in dem Spezialist*innen aus den Bereichen pädiatrische Onkologie und pädiatrische Neurofibromatose, adulte Onkologie, plastische Chirurgie, Neurologie, Radiologie, Nuklearmedizin und bei Bedarf auch aus weiteren Organfächern oder chirurgischen Fächern komplexe Fälle von peripheren Nerventumoren besprechen. Aufgrund der Symptome, der Größe und der Inoperabilität wurde festgelegt, dass der Patient eine Therapie mit dem MEK Inhibitor Selumetinib erhalten soll (Infobox 2).

Adrian hat die Therapie mit Selumetinib bisher gut vertragen, und es ist zu keinen erheblichen Nebenwirkungen gekommen (oft neigen Patient*innen zu Hautausschlägen, asymptomatischem CK-Anstieg, gastrointestinalen Symptomen, von denen unser Patient verschont blieb). Er erhält regelmäßige MRT-Kontrollen die in unserem interdisziplinären NF-Board besprochen werden. Wenngleich das zervikale plexiforme Neurofibrom sich zwischen den einzelnen Bildgebungen stets stabil zeigte, so konnte man im längerfristigen Verlauf eine Reduktion erkennen (Abb. 3b). Das Ansprechen unter Selumetinib tritt oft erst langsam und manchmal auch erst nach mehreren Monaten auf. Sehr schnell (innerhalb weniger Wochen) verschwanden unter Therapie jedoch die neurologischen Beschwerden, wie z. B. Schmerzen oder Gefühlsstörungen und zu einem Teil auch die Kraftminderung. In der neurologischen Untersuchung fällt eben weiterhin die Reduktion der Kraft in der oberen Extremität auf, welche sich laut dem Patienten im Alltag nicht auswirke. Da sich der Befund schließlich lange Zeit stabil zeigte, erfolgte im Sommer 2022 ein Auslassversuch der Medikation. Leider kam es binnen weniger Monate zu einer Größenprogredienz des plexiformen Neurofibroms, und der Patient war wieder schmerzgeplagt, weshalb die Therapie wieder aufgenommen werden musste (Abb. 3c). Dies resultierte in einem erneuten sofortigen klinischen Ansprechen bzgl. der Dysästhesie, und das PN stabilisierte sich (Abb. 3e). Aktuell ist daher geplant, dass die Behandlung bis auf Weiteres fortgeführt werden soll. Die optimale Therapiedauer für inoperable plexiforme Neurofibrome wird sich erst in den nächsten Jahren bei zunehmender Erfahrung mit dieser Wirkstoffklasse zeigen. Auch werden wir erst durch Follow-up-Studien mögliche unbekannte Langzeitfolgen der Therapie (evtl. positive [Stichwort Kognition, Lebensqualität] oder u. U. auch negative) erfassen können [5, 6].

Laura (Name geändert) ist bereits seit dem Kindesalter in unserer Ambulanz in Betreuung, da bei ihrem Vater und Großvater eine Neurofibromatose Typ 1 bekannt ist und die Patientin selbst auch die klinischen Diagnosekriterien erfüllt. Aufgrund einer Skoliose, die ca. 10 % aller Kinder mit NF1 betrifft, musste die Patientin ein orthopädisches Mieder tragen und befand sich in engmaschiger orthopädischer und physiotherapeutischer Behandlung. Erfreulicherweise stabilisierte sich der Befund, sodass die Patientin aktuell nur noch zuhause Rückenübungen machen muss. Ihr Leben lang hat sie regelmäßige NF-spezifische Vorsorgeuntersuchungen (u. a. klinisch-neurologische Kontrollen an unserer Ambulanz, Augenkontrollen, MRT-Kontrollen des Schädels, Sonographien des Abdomens, neuropsychologische Diagnostiken) durchgeführt, die sich stets ohne Auffälligkeiten zeigten. Laura hat die Matura während der COVID-19-Pandemie absolviert und studiert nun Pflegewissenschaften an einer Fachhochschule. Sie hat nebenbei auch eine Ausbildung als Rettungssanitäterin gemacht und ist regelmäßig im Rettungsdienst tätig. Sie erzählt uns, dass sie die Termine im Krankenhaus und beim Orthopäden womöglich schon in ihrer Berufswahl beeinflusst haben, sie sich aber sehr gesund fühlt und froh ist, bisher, bis auf die Skoliose, keine gesundheitlichen Probleme gehabt zu haben. Da sie nun im jungen Erwachsenenalter ist, ist es für sie wichtig zu wissen, wer in Zukunft ihre Ansprechpartner für die NF1 sein werden. Da es (wenngleich erst in den letzten Jahren) möglich war, eine strukturierte Transition ins Erwachsenensetting aufzubauen, erhält sie einen Erstvorstellungstermin in der NF1-Ambulanz für Erwachsene, die an der Univ. Klinik für Onkologie verortet ist. Sie freut sich, dass die Ärzt*innen dort mit den bisher betreuenden Pädiater*innen in engem Austausch stehen und all ihre bisherigen Vorbefunde einsehen können. Die Patientin meinte lächelnd, dass der Abschied von unserer Ambulanz möglicherweise nur vorübergehend sein wird, da sie ja auch Kinder mit NF1 haben kann, die ja dann wiederum in unsere Betreuung kommen würden.