Le malattie autoimmuni di fegato nell’adulto

Esistono due forme di AIH, che si distinguono sulla base degli autoanticorpi circolanti. Nel siero dei pazienti con AIH di tipo 1 (AIH-1) si trovano anticorpi contro la muscolatura liscia (anti-smooth muscle antibodies, SMA) e/o contro il nucleo (anti-nuclear antibodies, ANA), mentre l’AIH di tipo 2 (AIH-2) è caratterizzata dalla presenza di anticorpi contro i microsomi di fegato e rene (anti-liver kidney microsomal type 1 antibody, anti-LKM1) e/o contro il citosolo epatico (anti-liver cytosol type 1 antibody, anti-LC1).

AIH‑1 è di gran lunga più frequente (tre quarti dei casi) e colpisce sia adulti che bambini, mentre AIH‑2 è una malattia tipicamente pediatrica/giovanile. Le IgG sono elevate alla presentazione nella maggioranza dei casi, sebbene un 15-25 % di pazienti possano avere valori di IgG normali, soprattutto se la malattia si presenta in modo acuto. Una deficienza parziale di IgA, non associata nella nostra esperienza ad un aumentato rischio di infezioni respiratorie, è presente in circa il 40 % dei pazienti con AIH‑2.

Agli esami di laboratorio, le transaminasi sono tipicamente molto elevate (10-50 volte la norma), così come spesso la γ‑glutamiltransferasi (GGT), mentre la fosfatasi alcalina è generalmente normale. La bilirubina diretta può essere sia normale che elevata nei casi con presentazione acuta o tardiva. Le IgG sono elevate anche in assenza di cirrosi.

L’AIH dovrebbe essere sospettata ed esclusa in tutti i pazienti con sintomi e segni di malattia epatica non attribuibili ad altre cause note. Vi sono vari modi di presentazione della malattia: la maggioranza degli adulti si presenta con sintomatologia lieve e aspecifica, come stanchezza progressiva, dolori articolari, amenorrea, perdita di peso o dolori addominali. Circa un terzo degli adulti si presenta invece con un’epatite acuta caratterizzata da ittero, malessere, nausea/vomito e/o dolori articolari, simile pertanto ad un’epatite virale acuta. Raramente, l’AIH si manifesta nell’adulto con insufficienza epatica fulminante (encefalopatia epatica di grado II – IV che si sviluppa tra 2 settimane e 2 mesi dopo l’inizio dei sintomi) oppure con complicanze cirrotiche quali ascite, emorragia da varici esofagee, ittero o encefalopatia [1].

Il decorso spontaneo della AIH può essere fluttuante, con riacutizzazioni e remissioni, un comportamento che può ritardare la diagnosi e l’inizio della terapia. Un terzo dei pazienti ha una cirrosi istologica al momento della diagnosi, che può regredire con la terapia, e non è associata a prognosi peggiore [2].

L’AIH è presente in tutto il mondo. E’ considerata una malattia rara, ma la prevalenza e l’incidenza riportata in studi recenti è in aumento rispetto a studi più vecchi. La prevalenza annuale attualmente stimata è ~ 20-30/100’000 abitanti, e l’incidenza varia da 1.1 a 3.5/100’000 abitanti.

I dati epidemiologici rappresentano probabilmente una sottostima della reale frequenza della patologia, dato che l’AIH può rimanere non diagnosticata per anni ed essere classificata come ‘cirrosi criptogenetica’ quando il paziente si presenta con scompenso epatico cronico.

E’ riportata una predisposizione genetica associata soprattutto a geni localizzati nella regione dello ‘human leukocyte antigen’ (HLA) che codificano per proteine coinvolte nella presentazione di peptidi antigenici ai linfociti T e all’iniziazione delle risposte immunitarie adattative. L’associazione più forte è con il locus HLA-DRB1. Gli alleli che codificano le molecole HLA-DR3 (DRB1*0301) e DR4 (DRB1*0401) conferiscono suscettibilità a AIH‑1 nelle popolazioni Europee e Nord Americane, mentre quelli che codificano DR4 conferiscono suscettibilità nelle popolazioni orientali. E’ interessante notare che nell’AIH‑1 giovanile DR4 ha un effetto protettivo, mentre DR3 conferisce suscettibilità come negli adulti.

La predisposizione genetica a AIH‑2 è stata collegata ad alleli che codificano DRB1*0301 e DRB1*0701 in Gran Bretagna e Brasile.

La predisposizione genetica all’autoimmunità è testimoniata dal fatto che il 20 % dei pazienti con AIH ha una concomitante malattia autoimmune extraepatica, e che il 40 % dei pazienti ha una famigliarità per malattie autoimmuni.

Oltre alla predisposizione genetica, sono stati riportati fattori di rischio ambientali quali esposizione a virus (in particolare epatite C), e farmaci quali la nitrofurantoina, la minociclina, le statine, anti-TNF α e rimedi fitoterapici. L’AIH scatenata da farmaci può avere un decorso differente rispetto all’AIH classica, in quanto la terapia immunosoppressiva può spesso venire interrotta senza che il paziente presenti delle recidive [3]. Un’anamnesi farmacologica accurata è pertanto essenziale nei pazienti con un sospetto di AIH, e deve includere l’uso di fitoterapici.

Non esiste un test diagnostico unico per l’AIH, ma la diagnosi si basa su una combinazione di indicatori clinici (vedi sopra), biochimici (aumento delle transaminasi), immunologici (aumento delle IgG e positività per autoanticorpi) ed istologici (vedi sotto). E’ inoltre essenziale escludere altre cause di malattia epatica che possono avere caratteristiche in comune con l’AIH sia cliniche che sierologiche che istologiche, per esempio le epatiti da virus B, C ed E, il morbo di Wilson, la malattia da fegato grasso e il danno epatico da farmaci.

Le plasmacellule sono di solito presenti in abbondanza all’interfaccia con il lobulo e nel lobulo stesso, ma una loro presenza in basso numero non esclude la diagnosi di AIH. Quando l’AIH si presenta acutamente o ricade, spesso si osserva una epatite panlobulare con collasso del tessuto connettivo dovuto alla necrosi degli epatociti, che si estende dagli spazi portali all’interno del lobulo. La biopsia epatica permette inoltre di valutare il grado di fibrosi ed aiuta ad identificare possibili malattie da overlap o la presenza di epatopatie concomitanti, come la malattia da fegato grasso, che è estremamente frequente nella popolazione occidentale.

Autoanticorpi – La presenza di autoanticorpi circolanti è un criterio diagnostico essenziale. Il 95 % dei pazienti con AIH è positivo per almeno uno degli autoanticorpi tipici della malattia, a condizione che siano stati testati tutti e in accordo con le raccomandazioni pubblicate nel 2004 dal International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG) [4]. La tab. 1 riassume la rilevanza clinica di ciascuno degli autoanticorpi di pertinenza epatica e gli antigeni da essi riconosciuti. ANA, SMA, anti-LKM‑1 e anti-LC‑1 dovrebbero essere testati con immunofluorescenza indiretta usando come substrato una triade di tessuti di roditore (stomaco, fegato e rene), che permette di evidenziare tutti gli autoanticorpi tipici dell’AIH. Per anti-LKM‑1 e per anti-LC1, di cui si conosce il target antigenico, è anche possibile usare test commerciali, mentre per ANA e SMA, i cui antigeni sono vari e solo in parte conosciuti, le tecniche molecolari al momento non sono completamente affidabili. Lo stesso vale per l’autoanticorpo anti-citoplasma del neutrofilo (ANCA) atipico, che è associato all’AIH‑1, alle malattie infiammatorie intestinali e alla colangite sclerosante primitiva e autoimmune (v. sotto). L’immunofluorescenza è una tecnica basata sull’osservazione al microscopio ed è pertanto non standardizzata e dipendente dall’osservatore: questo spiega le differenze fra diversi laboratori frequentemente incontrate nella pratica clinica. Per gli adulti titoli di immunofluorescenza indiretta di 1:40 o più sono considerati positivi. E’ importante notare che la positività degli autoanticorpi da sola non è sufficiente per la diagnosi di AIH, dato che gli stessi autoanticorpi, di solito a basso titolo, possono essere presenti in altre malattie di fegato come epatiti virali, morbo di Wilson, danno epatico da farmaci o malattia da fegato grasso. Gli ANA, ANCA e SMA possono essere positivi anche in patologie extraepatiche quali ad esempio il Lupus erythematosus, le vasculiti o la celiachia, rispettivamente. Il solo autoanticorpo specifico per AIH è l’anti-soluble liver antigen (anti-SLA), che non è visibile in immunofluorescenza indiretta e deve essere testato con test molecolari nei pazienti con sospetta AIH.

Siccome l’AIH non trattata progredisce verso la cirrosi, la terapia va iniziata al più presto e ha lo scopo di spegnere l’infiammazione epatica, evitando l’evoluzione fibrotica, e di migliorare i sintomi clinici. La remissione biochimica nei pazienti adulti viene definita come la normalizzazione delle transaminasi e delle IgG, mentre per i bambini si richiede in aggiunta la negativizzazione degli autoanticorpi [1, 5]. La remissione biochimica correla con l’assenza di infiammazione a livello istologico. Il trattamento si basa sui corticosteroidi, con o senza l’aggiunta di azatioprina, ed è altamente efficace, ma ~80% dei pazienti lo deve continuare per tutta la vita, con il rischio di effetti collaterali. I pazienti che non vanno in remissione, o perche’ non rispondono adeguatamente alla terapia immunosoppressiva o perchè non la tollerano, vanno incontro ad una progressione del danno epatico e dunque potenzialmente al trapianto di fegato. Farmaci alternativi sono usati in questi casi in centri specializzati, ma nessuno di questi farmaci è stato ufficialmente approvato per la terapia dell’AIH.

La PBC comprende un largo spettro di manifestazioni cliniche, che vanno dalla lieve colestasi asintomatica al prurito colestatico severo alle complicanze cirrotiche. Si tratta pertanto di una malattia eterogenea, e il rischio di progressione della malattia nel singolo paziente può essere predetto da vari scores (tab. 2), il cui uso è raccomandato nella pratica clinica al fine di individuare pazienti da avviare per tempo verso terapie di seconda linea, terapie sperimentali o eventualmente verso il trapianto epatico. Gli scores si basano sulla risposta alla terapia con UDCA e sono pertanto diversi dallo stadio di malattia alla diagnosi, che rappresenta di per sé un fattore di rischio per outcome peggiore.

Oltre la metà dei pazienti con PBC sono sintomatici per prurito e/o stanchezza (“fatigue”), sintomi che hanno un importante impatto sulla qualità di vita [7]. Altri sintomi frequenti sono xeroftalmia e xerostomia, senza necessariamente che i criteri diagnostici della sindrome di Sjögren siano soddisfatti, e il fenomeno di Raynaud, che spesso è isolato, ma l’8 % dei pazienti con PBC hanno anche una sclerodermia a forma limitata.

Benché la PBC soddisfi la definizione di malattia rara (prevalenza <50/10’000 in tutte le popolazioni studiate), si stima che 1 donna su 1000 di età superiore ai 40 anni sia affetta da PBC [7]. La prevalenza femminile, condivisa con la maggioranza delle malattie autoimmuni, è particolarmente spiccata nella PBC, dove 9 pazienti su 10 sono donne [8]. La malattia non esiste in pediatria, il caso più giovane riportato in letteratura è quello di una ragazza di 15 anni [8].

Il rischio di PBC è conferito sia da fattori genetici, di cui l’alta concordanza fra gemelli omozigoti (63 %) è una chiara testimonianza, sia da fattori ambientali, quali il fumo, infezioni urinarie recidivanti e esposizione a xenobiotici come il 2‑octyonic acid contenuto in cosmetici e prodotti alimentari. L’associazione con infezioni urinarie recidivanti è probabilmente dovuta a sequenze aminoacidiche conservate fra l’Escherichia coli e la proteina PDC-E2.

La predisposizione genetica è conferita soprattutto da varianti del gene dell’HLA, ma anche di altri geni implicati nel sistema immunitario.

La diagnosi di PBC è semplice, ed è posta nel caso in cui almeno due dei seguenti tre criteri sono soddisfatti:

Una dilatazione delle vie biliari deve essere esclusa, spesso una semplice ecografia addominale è sufficiente.

L’AMA è estremamente specifico per la PBC, essendo considerato l’autoanticorpo più specifico nelle patologie umane [9]. Hanno la stessa specificità, e pertanto lo stesso valore diagnostico, anche due sottotipi dell’ANA, cioè quelli che all’immunofluorescenza su cellule HEp‑2 danno un pattern nucleare di tipo “multiple dots” o “rim-like”, corrispondente molto spesso all’anti-sp100 e all’anti-gp210 se testati con test molecolari (questi anticorpi vengono anche chiamati ANA PBC-specifici). È pertanto di estrema rilevanza diagnostica che il laboratorio riporti il pattern di immunofluorescenza, e che il clinico ne conosca il significato diagnostico. L’ANA rim-like è associato ad un decorso più severo della PBC. Gli ANA PBC-specifici sono presenti in circa un terzo dei pazienti con PBC, e sono estremamente utili nella diagnosi della PBC AMA-negativa.

La biopsia epatica non è indispensabile per la diagnosi, ma è necessario stabilire lo stadio di malattia al momento della diagnosi, cosa che può essere fatta anche con metodi non invasivi, in particolare con l’elastometria epatica, e con la misura della conta piastrinica, della bilirubina e dell’albumina [7]. I pazienti con malattia avanzata alla diagnosi hanno una sopravvivenza diminuita, e andrebbero pertanto indirizzati ad un centro di riferimento terziario.

L’alterazione istologica tipica della PBC è la colangite cronica non suppurativa e distruttiva, cioè un’infiltrazione linfocitica dell’epitelio dei dotti biliari che conduce alla dottopenia e alla fibrosi dei campi portali [9]. In assenza di terapia, l’epatite dell’interfaccia è molto frequente, ma questo non deve portare a sovradiagnosticare una coesistente AIH [9].

La sopravvivenza media della PBC non trattata è 9‑10 anni [7]. E’ pertanto essenziale riconoscere e trattare la malattia prima che progredisca. Infatti, se il trattamento è iniziato in fase precoce, la sopravvivenza diventa simile a quella della popolazione generale [10].

Lo scopo della terapia è quello di ottenere una risposta biochimica completa, la cui definizione fino al recente passato era data da un valore della fosfatasi alcalina (ALP) < 1.5 o 1.67 il valore superiore della norma (ULN) dopo 12 o 24 mesi di terapia con UDCA [7, 8]. Il valore della ALP è un endpoint surrogato della sopravvivenza [7]. Dati più recenti indicano che una completa normalizzazione della ALP e un valore della bilirubina totale <0.6 x ULN migliorano la sopravvivenza, e dovrebbero pertanto rappresentare l’obiettivo della terapia [11]. E’ importante tenere conto che uno stadio avanzato di malattia al momento della diagnosi è un fattore di rischio indipendente per una prognosi peggiore [12], evidenziando l’importanza di una diagnosi precoce.

Tipicamente la malattia si presenta in pazienti maschi fra i 30 e i 40 anni affetti da IBD, che nelle popolazioni occidentali è presente nei due terzi dei pazienti con PSC. Circa l’8 % dei pazienti con IBD ha una concomitante PSC. Le due patologie possono essere diagnosticate nello stesso momento, o in tempi diversi. È interessante notare che una IBD può insorgere anche dopo trapianto epatico per PSC, e che una PSC può a sua volta insorgere dopo colectomia totale per IBD.

La maggior parte dei pazienti è asintomatico alla diagnosi, soprattutto se diagnosticato in fase precoce di malattia. Malgrado l’impatto della diagnosi sulla sorveglianza per neoplasie, un depistaggio della PSC nei pazienti con IBD non è generalmente raccomandato [16]. Una colestasi biochimica può essere assente, ma occorre tener conto che c’è una naturale importante fluttuazione dei valori colestatici nella PSC. Pertanto, è necessario un alto grado di sospetto di PSC nei pazienti con IBD e epatopatia.

I sintomi più frequenti comprendono prurito, stanchezza, ittero, e dolori addominali. C’è una prevalenza maschile, due terzi dei pazienti sono maschi, anche se è possibile che la malattia sia meno aggressiva e pertanto sottodiagnosticata nelle donne [16].

In pediatria, è definita una entità clinica denominata colangite sclerosante autoimmune, che rappresenta una sovrapposizione di AIH con colangite sclerosante, e colpisce la metà dei bambini con AIH (prevalentemente di tipo 1) [17].

La PSC è una malattia rara, la prevalenza riportata è di circa 1 caso per 10’000 abitanti, e l’incidenza varia fra 0.4 e 2 casi per 100’000 abitanti per anno [16]. Un quarto dei pazienti ha altre malattie autoimmuni concomitanti. Sono stati descritti fattori genetici predisponenti, ma probabilmente giocano un ruolo meno importante rispetto a fattori ambientali [18].

La diagnosi di PSC è posta con la colangiorisonanza. La biochimica epatica può, ma non deve, mostrare una colestasi. È importante escludere forme secondarie di colangite sclerosante, come per esempio la colangite a IgG4, la colangite ischemica, la colangite da malattia critica, la colangite piogena, forme genetiche o secondarie a HIV o sarcoidosi. In caso di forte sospetto e colangiorisonanza normale, è raccomandata la biopsia epatica per ricerca di colangite sclerosante dei piccoli dotti, che ha una prognosi più benigna ma può evolvere verso la PSC. L’autoanticorpo ANCA, in particolare il pANCA atipico, è positivo in gran parte dei casi e può supportare la diagnosi (Tab. 1).

Nei pazienti con nuova diagnosi di PSC senza IBD, è raccomandata una panendoscopia digestiva per il depistaggio della IBD; in seguito la colonoscopia è raccomandata ogni 5 anni, o in presenza di sintomi [19].

La presa a carico della PSC è complessa e richiede un approccio interdisciplinare in un centro di riferimento con esperienza.

Non esistono terapie medicamentose efficaci. L’UDCA ha mostrato risultati variabili, e la sua efficacia in termini di prevenzione della cirrosi e sopravvivenza non è documentata. Tuttavia è largamente prescritto, alla dose di 13-15 mg/kg/ giorno, e spesso migliora la colestasi biochimica. Dosi elevate (28-30 mg/die) sono invece dannose.

Nuove terapie medicamentose sono in fase di studio clinico.

Attualmente la sola terapia efficace è il trapianto epatico. Tuttavia, la malattia ricorre in circa il 20 % dei pazienti, con un impatto sulla sopravvivenza sia dell’organo che del paziente.

Il 10-20 % dei pazienti con PSC sono colpiti da colangiocarcinoma, di cui la metà dei casi è diagnosticata nell’anno che segue la diagnosi di PSC. In seguito, l’incidenza annuale è dello 0.5‑1.5 %. Il colangiocarcinoma è una malattia aggressiva, con poche possibilità di terapia, e una sopravvivenza a 5 anni intorno al 20 %. Il colangiocarcinoma può essere localizzato anche nella cistifellea, così che ogni polipo colecistico, indipendentemente dalle dimensioni, rappresenta un’indicazione alla colecistectomia nei pazienti con PSC.

Anche il rischio di carcinoma del colon è elevato nei pazienti con PSC e IBD, e giustifica una colonoscopia annuale per il depistaggio.

Un quarto dei pazienti ha calcoli biliari.

Le colangiti batteriche recidivanti sono una complicanza frequente e temuta della PSC, e possono indicare il trapianto epatico.

Le stenosi biliari dominanti, dove spesso è difficile distinguere una stenosi maligna da una infiammatoria, sono un’altra frequente e temuta complicanza della PSC, necessitante una terapia endoscopica da parte di gastroenterologi particolarmente esperti.