Kongress-Update zum Mammakarzinom

PARP-Inhibitoren zielen auf Krebszellen mit einem defekten Reparaturmechanismus der homologen Rekombination. Bisher wurde Olaparib u. a. beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebs eingesetzt.¹ Andrew Tutt, King’s College London, präsentierte Ergebnisse der OlympiA-Studie, erste Daten zur PARP-Inhibition im adjuvanten Setting der Behandlung des Mammakarzinoms, im Rahmen des American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meetings 2021. In der randomisierten, doppelblinden, Phase-III-Studie OlympiA wurde der PARP-Inhibitor Olaparib im adjuvanten Setting nach primärer lokaler Therapie und (neo-)adjuvanter Chemotherapie bei Patienten mit BRCA1/2-Keimbahnmutation und frühem, HER2-negativem Mammakarzinom (triple-negativ oder Hormonrezeptor [HR] positiv) mit erhöhtem Risiko untersucht. Die Patienten wurden in dieser Studie 1:1 randomisiert: ein Jahr durchgehend oral Olaparib oder Placebo. Insgesamt wurden 1836 Patienten eingeschlossen. Die Interimsanalyse zeigte einen signifikanten Vorteil von Olaparib vs. Placebo für das invasive krankheitsfreie Überleben („invasive disease-free survival“ [IDFS]; Hazard Ratio [HR] 0,58; 99,5 %-Konfidenzintervall [KI] 0,41, 0,82; p < 0,0001) nach 2,5 Jahren Follow-up. Das 3‑Jahres-IDFS betrug 85,9 % vs. 77,1 % mit einer Differenz von 8,8 %. Ebenso verbessert werden konnte das fernmetastasenfreie Überleben („distant DFS“ [DDFS]) durch Olaparib (HR 0,57; 99,5 %-KI 0,39, 0,83; p < 0,0001). Das Gesamtüberleben war besser unter Olaparib, jedoch nicht signifikant bei dieser Interimsanalyse (HR 0,68; 99,0 %-KI 0,44, 1,05; p = 0,024). Zu den Grad-3-Nebenwirkungen in > 1 % bei Olaparibpatienten zählten Anämie (8,7 %), Neutropenie (4,8 %), Leukopenie (3,0 %), Fatigue (1,8 %) und Lymphozytopenie (1,2 %). Schließlich konnte bei diesem Patientenkollektiv gezeigt werden, dass Olaparib adjuvant nach (neo-)adjuvanter Chemotherapie das IDFS und DDFS signifikant verbessert, bei akzeptabler Toxizität [1].

In der PALOMA-3-Studie wurde der CDK4/6-Inhibitor Palbociclib in Kombination mit Fulvestrant mit Placebo + Fulvestrant bei Patienten mit HR+, HER2− Brustkrebs bei Progression nach primärer endokriner Therapie verglichen. Hierbei zeigte sich das mediane progressionsfreie Überleben („progression-free survival“ [PFS]) durch Palbociclib + Fulvestrant vs. Placebo +Fulvestrant signifikant verbessert [2]. Cyclin-abhängige Kinasen (CDK) gelten als Regulatoren des Zellzyklus. Die Interaktion von Cyclin D mit CDK4 und 6 bewirkt eine Hyperphosphorylierung und somit Inaktivierung des Retinoblastomproteins – eines Tumorsuppressors, wodurch der Übergang der G1- in die S‑Phase im Zellzyklus ermöglicht wird [3]. Im Rahmen des ASCO 2021 präsentierte Massimo Cristofanilli, Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center of Northwestern University, Feinberg School of Medicine, Chicago, aktualisierte Daten zum Gesamtüberleben („overall survival“ [OS]) von Patienten der PALOMA-3-Studie nach einem medianen Follow-up von 73,3 Monaten. Dabei zeigte sich ein signifikanter Vorteil von Palbociclib in Kombination mit Fulvestrant im Vergleich zu Placebo + Fulvestrant (HR 0,806; 95 %-KI 0,654, 0,994; p < 0,0221). Die 5‑Jahres-OS-Rate betrug 23,3 % (95 %-KI 18,7, 28,2) bei Palbociclib + Fulvestrant und 16,8 % (95 %-KI 11,2, 23,3) bei Placebo + Fulvestrant. Dieser Vorteil im Gesamtüberleben wurde in den meisten Subgruppen beobachtet, ausgenommen bei jenen Patienten mit endokriner Resistenz oder einer vorangegangenen Chemotherapie [4].

MONALEESA‑2 ist eine randomisierte Phase-III-Studie, die „first line“ Ribociclib in Kombination mit Letrozol vs. Placebo + Letrozol bei postmenopausalen Frauen mit HR+/HER2− fortgeschrittenem Brustkrebs untersuchte. Dabei zeigte sich ein medianes PFS von 25,3 Monaten vs. 16,0 Monate (p < 0,0001; [5]). Beim ESMO 2021 wurden OS-Daten zu dieser Studie präsentiert. Nach einem medianen Follow-up von 79,7 Monaten zeigte sich ein signifikanter Vorteil im medianen Gesamtüberleben unter Ribociclib + Letrozol im Vergleich zu Placebo + Letrozol: 63,9 vs. 51,4 Monate; HR 0,76; 95 %-KI 0,63, 0,93; p = 0,004 [6]. Joyce O’Shaughnessy, Texas Oncology-Baylor University Medical Center and The US Oncology Research Network, Dallas, zeigte im Rahmen des San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2021 den Überlebensvorteil von Ribociclib + Letrozol in einer Subgruppenanalyse, dieser war unabhängig vom Ort der Metastasierung sowie der Anzahl an betroffenen Organen [7].

Im Rahmen der KEYNOTE-355-Studie konnte gezeigt werden, dass „first line“ Pembrolizumab + Chemotherapie vs. Placebo + Chemotherapie bei Patienten mit metastasiertem triple-negativem Mammakarzinom mit PD-L1-Expression (CPS ≥ 10) das PFS signifikant verbesserten (HR 0,65; 95 %-KI 0,49, 0,86; p = 0,0012 [8]). Im Rahmen des ESMO 2021 wurden die finalen Ergebnisse der Studie präsentiert. Nach einem medianen Follow-up von 44,1 Monaten führten Pembrolizumab + Chemotherapie im Vergleich zu Placebo + Chemotherapie bei CPS ≥ 10 zu einem signifikanten Vorteil des Gesamtüberlebens (HR 0,73; 95 %-KI 0,55, 0,95; p = 0,0093 [9]).