Genetische Analyse beim Prostatakarzinom – wer darf was machen?

Bei genetischen Analysen am Menschen zu medizinischen Zwecken wird die DNA einer Person untersucht, um festzustellen, ob sie eine genetische Mutation oder Variante trägt, die das Risiko für eine bestimmte Krankheit erhöht. Genetische Analysen hinsichtlich dem Vorliegen einer Keimbahnmutation in einem Gen der homologen DNA-Reparatur (z. B. BRCA1/2 beim hereditären Brust- und Eierstockkrebs[HBOC]-Syndrom) oder der Fehlpaarungsreparatur (MSH2/MSH6 u. a. beim Lynch-Syndrom) bei Patienten mit metastasiertem Prostatakrebs werden inzwischen aufgrund rezenter klinischer Studien in vielen internationalen Leitlinien empfohlen [1, 2]. So ist seit einigen Jahren bekannt, dass ca. 12 % der Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom eine Keimbahnmutation in einem Gen der homologen oder der Fehlpaarungsreparatur tragen und dass das Vorliegen einer pathogenen erblichen Variante Einfluss auf sowohl das Risiko als auch die Progression bei Prostatakrebs hat [3, 4]. Durch das erhöhte Risiko für andere Krebserkrankungen, wie z. B. Brust- oder Pankreaskrebs bei BRCA2 oder Darmkrebs bei MSH2, besteht bei Patienten mit Keimbahnmutationen in diesen Genen die Empfehlung zu intensivierten Screening- und Vorsorgeuntersuchungen [2].

Bei bereits an Prostatakrebs erkrankten Patienten zeigten mehrere Studien, dass besonders Patienten mit Mutationen in Genen der DNA-Reparatur von einer Behandlung mit PARP-Inhibitoren profitieren können. So wurde z. B. die Wirkung der PARP-Inhibitoren Olaparib oder Rucaparib als Monotherapie im Vergleich mit Androgenrezeptorinhibitor- bzw. Docetaxelchemotherapie in Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom (CRPC) und Mutationen in DDR-Genen untersucht, und beide Studien zeigten insbesondere für Patienten mit BRCA-Mutationen ein verlängertes progressionsfreies Überleben unter PARP-Inhibitor im Vergleich zur Standardtherapie [5, 6]. Auch die Kombination eines PARP-Inhibitors mit einem Androgenrezeptorinhibitor im CRPC im Vergleich mit AR-Rezeptor-Inhibitor-Monotherapie war in 3 Studien mit einem verlängerten progressionsfreien Überleben in Patienten mit Mutationen in DNA-Reparaturgenen assoziiert, wobei die finalen Ergebnisse noch nicht vollständig vorliegen [7‐9].

Ebenso eröffnen sich bei Keimbahnmutationen in Genen der Fehlpaarungsreparatur für Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom spezielle Therapiemöglichkeiten mit z. B. Checkpointinhibitoren. In Studien an Patienten mit unterschiedlichen Krebserkrankungen konnte gezeigt werden, dass das Vorliegen von Mutationen in diesen Genen mit Ansprechen auf eine Checkpointinhibitortherapie unabhängig von der Krebsentität assoziiert ist [10]. Checkpointinhibitoren erzielten bisher in unselektionierten Prostatakrebskohorten keine nennenswerten Erfolge, können aber für diese spezielle Patientengruppe eine mögliche Behandlungsalternative darstellen [11, 12].

Die genetische Abklärung bzgl. des Vorliegens einer Keimbahnmutation in einem mit einem Tumordispositionssyndrom assoziierten Gen ist daher insbesondere für Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakrebs auch für die optimale Therapieauswahl ein wesentlicher Bestandteil der Diagnostik.

Bei der Durchführung genetischer Analysen an Patienten mit Prostatakrebs ist zu bedenken, dass diese nicht nur für die Therapieauswahl der aktuellen Erkrankung des Patienten eine Rolle spielen. Insbesondere bei einem positiven Befund, welcher ein erhöhtes Krebsrisiko mit sich bringt, das an Nachkommen vererbt werden kann, hat dieser auch potenzielle Auswirkungen auf die weitere Lebensplanung des Patienten. Ebenfalls hat das Testergebnis Auswirkungen auf Familienmitglieder, welche möglicherweise Träger der pathogenen Variante sind [13].

Aufgrund dieser Gegebenheiten besteht ein ethisch-moralisches Interesse an der Regulierung des Einsatzes solcher Tests in Deutschland und Österreich. In diesem Artikel sollen die rechtlichen Bestimmungen für genetische Analysen am Menschen bei Vorliegen einer Krebserkrankung, welche genetische Testungen erfordert, in Deutschland und Österreich erörtert werden.

In Deutschland werden Gentests durch das Gendiagnostikgesetz (GenDG), das 2010 in Kraft trat, und in Österreich durch das Gentechnikgesetz (GTG), das 2019 in Kraft trat, geregelt [14, 15]. Das GenDG und das GTG regeln jeweils den Einsatz von Gentests zu diagnostischen, prognostischen und therapeutischen Zwecken. Sie legen die gesetzlichen Anforderungen an die Einwilligung nach Aufklärung, die Vertraulichkeit und den Datenschutz bei Gentests fest.

Das GenDG schreibt vor, dass sich Personen vor der Durchführung von Gentests einer ausführlichen Aufklärung unterziehen müssen, um sicherzustellen, dass sie die Auswirkungen der Testergebnisse vollständig verstehen. Die Aufklärung muss von einer qualifizierten medizinischen Fachkraft durchgeführt werden und sollte Informationen über den möglichen Nutzen, die Risiken und die Grenzen von Gentests enthalten.

Der/die Betroffene muss schriftlich in die Untersuchung einwilligen (qualifizierter Einwilligungsvorbehalt), und er/sie muss nach Aufklärung eine angemessene Bedenkzeit bis zur Entscheidung über die Einwilligung eingeräumt bekommen. Zusätzlich sollte die PatientIn in der Einwilligung festhalten, inwieweit das Untersuchungsergebnis der PatientIn zur Kenntnis zu geben oder zu vernichten ist (Recht auf Nichtwissen).

Das GenDG unterscheidet zwischen diagnostischer Untersuchung (an bereits Erkrankten) und rein prädiktiver Untersuchung (an Gesunden). Die Art der Untersuchung hat Auswirkungen darauf, welche/r Arzt/Ärztin die Untersuchung veranlassen darf: Die diagnostische genetische Analyse an Patienten kann von allen Ärzten/Ärztinnen, die prädiktive genetische Analyse darf nur von einem/einer Facharzt/ärztin für Humanmedizin oder anderen Ärzten/Ärztinnen, die sich beim Erwerb einer Facharzt‑, Schwerpunkt- oder Zusatzbezeichnung für genetische Untersuchungen im Rahmen ihres Fachgebietes qualifiziert haben, durchgeführt werden (z. B. durch Fortbildungsveranstaltungen zum Erwerb der Qualifikation zur fachgebundenen genetischen Beratung). Genaue Auskunft darüber, welche Facharztgruppen bezogen auf bestimmte prädiktive genetische Untersuchungen bereits als qualifiziert gelten, geben die Weiterbildungsordnungen der Landesärztekammern und die jeweiligen Weiterbildungsrichtlinien [15].

Das österreichische GTG unterscheidet nicht nur zwischen diagnostischer und prädiktiver Untersuchung, sondern definiert 4 Typen von genetischen Analysen:

Genetische Analysen von Typ 1 unterliegen keinen weiteren speziellen Auflagen bzgl. Durchführung einer Aufklärung oder genetischen Beratung.

Vor einer genetischen Analyse der Typen 2, 3 oder 4 muss die zu untersuchende Person eine genetische Beratung erhalten und ihre schriftliche Einwilligung zur Durchführung der Analyse geben. Darin muss sie bestätigen, dass sie durch einen/eine in Humangenetik/medizinische Genetik ausgebildete/n Facharzt/ärztin oder eine/n für das Indikationsgebiet zuständige/n Facharzt/ärztin über das Wesen, die Tragweite und die Aussagekraft der genetischen Analyse aufgeklärt wurde und aufgrund eines auf diesem Wissen beruhenden freien Einverständnisses der genetischen Analyse zustimmt. Im Unterschied zum deutschen GenDG dürfen also nach österreichischem GTG nur Fachärzte/ärztinnen der Humangenetik oder des Indikationsgebiets sowohl diagnostische als auch prädiktive genetische Untersuchungen veranlassen. Für Fachärzte/ärztinnen der Urologie gilt daher in Österreich, dass sie genetische Analysen sowohl bereits an Prostatakrebs erkrankten Männer wie auch deren Verwandten durchführen lassen und anschließend auch über das Ergebnis aufklären dürfen (Abb. 1). Bei positiv getesteten Mutationsträgern und -trägerinnen sollte jedoch zu einer Beratung bezüglich weiterer Krebsrisiken wie z. B. Brust‑, Eierstock- oder Darmkrebs durch Humangenetiker/Humangenetikerinnen oder Fachärzte/ärztinnen der jeweiligen Indikationsgebiete geraten werden. Beratungen vor und nach einer genetischen Analyse sollten mit einem individuellen Beratungsbrief an den Ratsuchenden abgeschlossen werden, in dem die wesentlichen Inhalte des Beratungsgesprächs in allgemein verständlicher Weise zusammengefasst sind [14].

Bezüglich genetischer Beratung ist schließlich noch zu erwähnen, dass es weder in Deutschland noch in Österreich die Möglichkeit gibt, nichtärztliche genetische Berater („genetic counsellors“) für die genetische Beratung aufzusuchen, da dieser Beruf in Europa außer in Frankreich im Unterschied zu Ländern wie den USA, Kanada oder Australien nicht anerkannt ist [16]. Die Beratung erfolgt ausschließlich durch (Fach‑)Ärzte/Ärztinnen.

In Österreich dürfen genetische Analysen nur in zugelassenen Einrichtungen, welche im Genanalyseregister gemäß § 79 aufgelistet sind, durchgeführt werden [17]. Diese Einrichtungen erfüllen bestimmte Kriterien, wie z. B. entsprechende Ausbildung und Qualifikation des verantwortlichen Laborleiters/der verantwortlichen Laborleiterin, entsprechende bauliche und gerätemäßige Ausstattung, Maßnahmen zur Qualitätssicherung und -kontrolle und Maßnahmen zum Datenschutz. Der Leiter/die Leiterin muss außerdem der Behörde jährlich einen Bericht über die im abgelaufenen Jahr durchgeführten genetischen Analysen (Typ 3 oder Typ 4 laut GTG) melden. Es muss ebenfalls die erfolgreiche Teilnahme an Ringversuchen zur externen Qualitätssicherung in der molekularen Gendiagnostik gemeldet werden.

In Deutschland müssen Einrichtungen, welche genetische Analysen zu medizinischen Zwecken durchführen, diese nach anerkanntem Stand der Wissenschaft und Technik durchführen, eine Qualitätssicherung einrichten, qualifiziertes Personal vorweisen, spezielle Anforderungen zur Aufbewahrung und Vernichtung der Ergebnisse einhalten sowie an externen Qualitätssicherungsmaßnahmen nachweisen. Eine Akkreditierung durch eine externe Stelle ist jedoch nur bei genetischen Untersuchungen zur Klärung der Abstammung nötig [15].

Bezüglich des Datenschutzes sind nach GenDG bzw. GTG spezielle Vorgaben einzuhalten. In Deutschland darf das Ergebnis nur durch den oder die beratende/n Arzt/Ärztin mitgeteilt werden. Die Ergebnisse der Untersuchung müssen 10 Jahre aufbewahrt und danach vernichtet werden. Versicherungen und Arbeiter dürfen die Daten aus genetischen Untersuchungen nicht verlangen oder bekommen. Für Versicherungen gibt es jedoch eine Ausnahme: Liegt das Ergebnis einer genetischen Analyse vor, und es wird eine Leistung von mehr als 300.000 € oder mehr als 30.000 € Jahresrente vereinbart, darf die Versicherung das Ergebnis verlangen [15].

In Österreich müssen Daten ebenso geheim gehalten werden, die Übermittlung ist nur an die untersuchte Person, den oder die Arzt/Ärztin, welche/r die Untersuchung in Auftrag gab sowie Personen des Labors erlaubt. Ergebnisse aus Typ-2- und Typ-3-Untersuchungen dürfen nur in Arztbriefen erwähnt werden, sofern der Patient nicht widersprochen hat. Ergebnisse aus Typ-4-Untersuchungen dürfen nur in der erhebenden Einrichtung dokumentiert werden und müssen gesondert aufbewahrt werden. Dies gilt ebenso für Typ-2- oder Typ-3-Untersuchungen, sollte der Patient der Dokumentation in Arztbriefen widersprochen haben. Arbeitgeber und Versicherungen dürfen Ergebnisse aus genetischen Untersuchungen weder erheben, verlangen, annehmen oder sonst verwerten [14].

In beiden Ländern soll der untersuchten Person empfohlen werden, ihren möglicherweise betroffenen Verwandten zu einer humangenetischen Untersuchung und Beratung zu raten. Die Kontaktaufnahme mit Verwandten hat jedoch durch die getestete Person zu erfolgen, ärztliches Personal darf ohne Zustimmung des Patienten nicht direkt in Kontakt mit den Angehörigen treten. Bezüglich der genetischen Analyse von minderjährigen Angehörigen soll der Test erst bei Erreichen der Volljährigkeit durchgeführt werden, da es die Entscheidung der jeweils betroffenen Person sein soll, ob die genetische Untersuchung durchgeführt wird oder nicht (Recht auf Nichtwissen) [14]. Zusätzlich bringt derzeit das frühzeitige Wissen um die Prädisposition für eine Erkrankung aus dem HBOC- oder Lynch-Spektrum bei gesunden Minderjährigen keinen Vorteil in Bezug auf Vermeidung, Behandlung oder Vorbeugung.

Für Mutationsträger mit der Prädisposition zu einer Erkrankung bestehen abhängig vom mutierten Gen ab Erreichen einer bestimmten Altersgrenze Empfehlungen zum Screening auf Krebserkrankungen. So wird z. B. Männern mit pathogener BRCA1/2-Keimbahnmutation neben Frühuntersuchungen der Brust bereits ab 40 zu einem Prostatakrebsscreening nach altersspezifischen PSA-Werten geraten [1, 2]. Bei Vorliegen eines Lynch-Syndroms (z. B. MSH2/6-Mutation) können betroffenen Männern ebenfalls frühzeitig ein Prostatakrebsscreening sowie ein Screening auf Urothelkarzinome des oberen Harntrakts angeboten werden, im Vordergrund steht hier jedoch die regelmäßige Koloskopie [18].