Cave Ixodidae! Zecken als Krankheitsüberträger

Studien konnten zeigen, dass Proteine, die im Speicheldrüsensekret von Ixodes-ricinus-Zecken enthalten sind, die lokale Immunreaktion der Haut im Rahmen des Ansaugprozesses hemmen sowie zu verminderter Hämostase und Histaminfreisetzung führen. Die Hemmung der physiologischen Entzündungsreaktion der Haut und dem damit einhergehenden Juckreiz ist für Ixodes-Spezies vorteilhaft, da sie den Ansaugprozess und somit die Blutmahlzeit der Ektoparasiten wesentlich verlängern kann. Zusätzlich birgt die gestörte Ausschüttung lymphozytärer Zytokine an der Bissstelle ein deutlich erhöhtes Risiko der Krankheitsübertragung, wie kürzlich in einem humanen Hautmodell gezeigt wurde [7].

In Österreich sind Zecken Träger zahlreicher Mikroorganismen, und mit Hilfe molekularer Untersuchungstechniken werden laufend neue Erreger identifiziert und auch im Menschen nachgewiesen [8, 9]. Zu den relevantesten durch Zecken übertragbaren Humanpathogenen gehören Spirochäten der B.-burgdorferi-sensu-lato-Spezies, Rickettsien der Spotted-Fever-Gruppe und das Frühsommer-Meningoenzephalitis(FSME)-Virus.

Die Lyme-Borreliose ist die weltweit häufigste vektorübertragene Infektionserkrankung und wird durch Spirochäten des Artenkomplexes Borrelia burgdorferi sensu lato verursacht. Die gramnegativen Erreger sind im Gastrointestinaltrakt infizierter Zecken enthalten und werden im Rahmen des Saugprozesses nach Zeckenbissen in die Haut des Menschen übertragen, wo sie sich vermehren und verbreiten können. Neben der lokalen Verbreitung in der Haut kann auch eine systemische Dissemination im Organismus des Wirtes stattfinden, mit einem potenziellen Befall zahlreicher Organe, wie z. B. des zentralen und peripheren Nervensystems, der Gelenke oder des Herzmuskels [1].

Der Borrelia-burgdorferi-sensu-lato-Komplex umfasst eine Gruppe von Bakterien, die insbesondere in Europa, Nordamerika sowie in Asien vorzufinden sind. In Europa sind vorranging die Arten B. afzelii, B. garinii und B. bavariensis verbreitet. In Nordamerika dagegen ist B. burgdorferi sensu stricto der häufigste Lyme-Borreliose-Erreger [10, 11]. Die Bakterien werden während der Blutmahlzeit an den Wirten übertragen (Abb. 1).

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Wie oben erwähnt, spielt der Zeckenspeichel eine entscheidende Rolle für das Überleben der Borrelien und deren Schutz in Anbetracht der Immunantwort des Wirtes gegen das Bakterium [3, 10]. Borrelien produzieren keine Toxine, Schäden des Gewebes entstehen durch inflammatorische Immunreaktionen des Wirtes gegen das Bakterium [1].

Die verschiedenen Manifestationen der Lyme-Borreliose haben unterschiedliche Latenzzeiten, die von Tagen bis Jahren reichen und in drei klinische Stadien eingeteilt werden (Tab. 1).

Die häufigste klinische Manifestation einer Borrelieninfektion ist das Erythema migrans, welches in ca. 90 % aller Patienten mit Lyme-Borreliose auftritt ([1, 12‐14]; Abb. 2). Nur die Hälfte der Erythema-migrans-PatientInnen kann sich an einen Zeckenbiss zurückerinnern [15]. Das primäre Erythema migrans entwickelt sich 1 bis 2 Wochen nach dem Zeckenbiss und breitet sich zentrifugal um die Bissstelle aus [12].

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Das charakteristisch kreisförmige Erythem erinnert typischerweise an eine Zielscheibe mit einem roten bis lividen Zentrum, das von einem hellroten, sich langsam erweiternden Randsaum umgeben ist. Die Farbe und Form der Läsion können jedoch abhängig von Lokalisation, Infektionszeitpunkt und Borrelienart variieren [13]. Der Durchmesser eines klassischen Erythema migrans beträgt mindestens 5 cm, kann sich unbehandelt jedoch innerhalb von Wochen bis Monaten auf mehr als 1 m vergrößern. Um die klinische Diagnose eines Erythema migrans bei Läsionen < 5 cm stellen zu können, müssen folgende Bedingungen erfüllt sein: Die Läsion befindet sich um einen vorausgegangenen Zeckenstich, hat eine expandierende Dynamik und die Inkubationszeit beträgt mindestens 2 Tage [13, 14].

Häufig ist das Erythema migrans bei Erwachsenen im Bereich der unteren Extremitäten lokalisiert [13, 15]. Gelegentlich können milde Symptome wie leichtes Fieber, Arthralgien, Unwohlsein, Müdigkeit und Kopfschmerzen begleitend zum Erythema migrans auftreten. Auch die Läsion selbst kann symptomatisch sein, was sich durch Brennen, Jucken und Schmerzen äußert. Regionale Lymphadenopathien sind ebenfalls beschrieben, jedoch in Nordamerika häufiger als in Europa [13, 14].

In etwa einem Sechstel der Fälle sind zwei oder mehrere Läsionen an verschiedenen Körperstellen auffindbar. Man spricht dann von multiplen Erythemata migrantia, die aufgrund von Dissemination des Bakteriums über Blut- und Lymphbahnen entstehen [16]. Mit Ausnahme von Handflächen, Fußsohlen und Schleimhaut können jene sekundären Läsionen prinzipiell jede Hautregion betreffen. Oft zeigt sich ein ähnliches klinisches Erscheinungsbild wie das der primären Läsion, im Unterschied sind sie jedoch kleiner und haben keine zentrale Bissstelle, wodurch die Morphologie des Zentrums variieren kann. Meistens sind sekundäre Läsionen asymptomatisch [16]. Sie treten insbesondere bei Kindern auf und kommen in den Vereinigten Staaten häufiger vor als in Europa [14].

Die Diagnose eines Erythema migrans wird anhand klinischer Charakteristika gestellt. Serologische Untersuchungen sind häufig negativ oder falsch-positiv und daher nicht beweisend für eine Infektion [17‐19]. Bei Unklarheiten in der Diagnosestellung besteht die Option einer Biopsie des Erythema migrans und Durchführung einer PCR zum Erregernachweis [19].

Deutlich seltener als das Erythema migrans und vorrangig in Nordamerika kann sich die Lyme-Borreliose auch als Borrelien-Lymphozytom manifestieren [20]. Dabei handelt es sich um einen solitären Knoten, der ein polyklonales, lymphozytäres Infiltrat enthält [14, 20, 21]. Das Borrelien-Lymphozytom präsentiert sich bläulich-rot, scharf begrenzt, und der Durchmesser beträgt 1–5 cm. Die Konsistenz ist weich und die Oberfläche etwas atroph [20, 22‐24].

Meist ist das Lymphozytom adolent und von keinen weiteren Symptomen begleitet [20, 21]. Zu den Prädilektionsstellen gehören Lobus auriculae, Aureola mamma und seltener auch das Skrotum oder die Achselfalte [14, 20, 23, 25]. Das Lymphozytom tritt entweder kurz vor einem Erythema migrans, gleichzeitig oder einige Wochen nach einem Erythema migrans auf [13, 14, 23, 24, 26, 27] und betrifft hauptsächlich Kinder [20]. Nach einigen Wochen bis Monaten erfolgt eine spontane Rückbildung [14, 21, 24].

Bleibt die Lyme-Borreliose unbehandelt, kann sich Monate oder gar Jahre nach Auftreten des Erythema migrans eine Acrodermatitis chronica atrophicans (ACA) entwickeln. Sie kennzeichnet daher das kutane Spätstadium der Lyme-Borreliose und tritt in Europa in unter 1 % der Erkrankten auf. Häufig sind Frauen ab dem 40. Lebensjahr betroffen [20, 22, 28, 29]. Im Gegensatz zu den anderen kutanen Manifestationen der Lyme-Borreliose erfolgt die Rückbildung der ACA nicht spontan [15, 21, 22].

Die ACA ist charakterisiert als chronisch, langsam progrediente Läsion, sie sich zunächst einseitig auf den distalen unteren oder oberen Extremitäten entwickelt [1, 20, 30]. Im Verlauf kann sie sich symmetrisch auf beide Extremitäten ausbreiten. Die durch die ACA entstehenden Hautveränderungen sind initial sehr diskret. Klassischerweise zeigt sich ein Ödem im Bereich der oberen oder – noch häufiger – unteren Extremitäten, welches sich nach Monaten bis Jahren zurückbildet und in eine Atrophie der Haut übergeht. Während die Läsion im ödematös-inflammatorischen Stadium eine diskrete rote Verfärbung hat, zeigt sie sich in späteren Stadien zumeist dunkel-livide (Abb. 3).

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Zudem wurden Teleangiektasien der betroffenen Hautareale und selten gelenknahe Knötchen beschrieben, aus denen in einzelnen Fällen bereits eine Erregerisolation gelang [20‐22, 30‐32]. Zusätzlich zu kutanen Symptomen der ACA bestehen häufig ein allgemeines Krankheitsgefühl, Arthropathien sowie Pathologien des peripheren Nervensystems. Diese äußern sich durch Mono- oder Polyneuropathien, welche Motorik und Sensorik beeinträchtigen können. Patienten berichten über Parästhesien, Muskelschwäche und Muskelkrämpfe im Bereich der betroffenen Extremität. Weiters kann es zu Arthritiden der großen Gelenke, Tendinitiden, Bursitiden und anderen Knochen- und Gelenkbeteiligungen kommen [20, 21, 30].

Ein kutane Frühmanifestation geht der ACA nur in wenigen Fällen voraus [30], weshalb die Erkrankung in der Mehrzahl der Fälle über Monate bis Jahre unerkannt bleibt [19, 20, 22]. Für die Diagnostik hinweisend sind die Klinik sowie die Serologie, in der hohe Konzentrationen an B.-burgdorferi-spezifischen IgG-Antikörpern nachgewiesen werden können [22, 33]. Mit Hilfe einer dermatohistopathologischen Aufarbeitung kann die Diagnose durch Nachweis von T‑Lymphozyten, B‑Zellen und einer hohen Dichte an Plasmazellen in der Dermis gesichert werden. Bei unklaren Fällen kann eine Isolation bzw. ein PCR-Nachweis des Bakteriums versucht werden [1, 34].

Im frühen disseminierten Stadium kann die LB neben der Haut innerhalb von wenigen Tagen bis Wochen nach Infektion auch zahlreiche andere Organe wie Gelenke, Herzmuskel sowie das periphere und zentrale Nervensystem befallen. Spirochäten können allerdings nur transient im Blut nachgewiesen werden, und es bleibt unklar, ob hier primär eine hämatogene oder lymphogene Streuung vorliegt und ob die Pathologie primär durch die Erreger selbst oder die immunologische Reaktion auf diese verursacht wird [35, 36].

In Europa entwickeln bis zu 12 % der LB-infizierten PatientInnen neurologische Manifestationen [37‐39]. Die häufigste ist die Meningoradikulitis, auch Bannwarth-Synrom genannt [37, 40, 40‐42]. Sie entwickelt sich mit einer Latenz von etwa 1 bis 5 Monaten als frühe Neuroborreliose und präsentiert sich in Form von Schmerz, Paresen der Extremitäten oder Symptomen im Bereich des Nervus facialis [15, 19, 33, 37, 40, 41, 43].

Die späte Neuroborreliose tritt in 2 % der Fälle Monate oder Jahre nach Infektion auf und manifestiert sich als Meningitis, Enzephalitis, Myelitis, Enzephalomyelitis oder zerebrale Vaskulitis [19, 37, 41, 44‐47]. Patienten mit ACA entwickeln Studien zufolge in 50 % eine periphere Neuropathie [33, 37, 48, 49].

Im Zuge einer Borrelieninfektion können Mono- oder Oligoarthritiden auftreten, welche vorwiegend die großen Gelenke, meist die Kniegelenke, betreffen [50]. Die Lyme-Arthritis ist aufgrund der Verbreitung von B. burgdorferi sensu strictu in Nordamerika deutlich prävalenter und tritt in Europa nur selten auf [50].

Die kardiale Beteiligung ist im Vergleich zu den anderen Organbeteiligungen sehr selten und wird im frühen Stadium der Borrelioseinfektion, häufig zeitgleich oder kurz nach Manifestation des Erythema migrans beobachtet. Typischerweise tritt ein akuter, intermittierender atrioventrikulärer Block auf. Es können sich jedoch in selteneren Fällen eine Vielzahl anderer kardialer Pathologien entwickeln [14, 15, 19]. Da extrakutane Manifestationen nicht immer von kutanen Manifestationen begleitet sein müssen, kann die Diagnostik deutlich erschwert sein.

Auch wenn eine Spontanheilung in der frühen kutanen Manifestation der Lyme-Borreliose ohne Therapie möglich ist, sollte die Infektion dennoch antibiotisch behandelt werden, um potenzielle spätere Komplikationen zu vermeiden. Als Mittel der Wahl für die frühe lokalisierte Form der Lyme-Borreliose stehen Doxycyclin, Amoxicillin, Azithromycin und Cefuroxim zur Verfügung (Tab. 2). Die Behandlungsdauer mit dem Erstlinientherapeutikum Doxycyclin sollte 10–14 Tage betragen, eine rezente Studie zeigt jedoch die Nichtunterlegenheit einer Verkürzung der Behandlungsdauer auf 7 Tage [51].

Eine entsprechende Anpassung in europäischen Leitlinien ist jedoch bisher nicht erfolgt. Die Verabreichung empfiehlt sich in einer Tagesdosis (1-mal 200 mg), eine Aufteilung auf 2 Dosen (2-mal 100 mg) ist möglich, erzielt jedoch keinen pharmakodynamischen Vorteil. Für die frühe disseminierte Lyme-Borreliose verlängert sich die Behandlungsdauer mit Doxycyclin auf 14–21 Tage, je nach Schwere der Symptomatik. Für die späte kutane Manifestation verlängert sich die Therapiedauer auf 30 Tage oder erfolgt intravenös (bei neurologischer Beteiligung; [14]).

Die Therapie ist abseits üblicher unerwünschter Nebenwirkungen (z. B. Phototoxizität) gut verträglich, lediglich in einzelnen Fallberichten ist das Auftreten einer Jarisch-Herxheimer-Reaktion nach Therapie der Lyme-Borreliose beschrieben [52, 53]. Aufgrund der Seltenheit dieser Nebenwirkung ist jedoch, im Gegensatz zur Therapie anderer Spirochätosen (Syphilis), keine prophylaktische Steroidgabe notwendig.

Trotz adäquater antibiotischer Therapie beschreibt ein Teil der PatientInnen mit Lyme-Borreliose unspezifische, > 6 Monate nach Therapieende persistierende Symptome, die Fatigue, Arthralgien, Myalgien, kognitive Beeinträchtigungen und radikuläre Schmerzen umfassen können [55, 56].

Das Krankheitsbild des sog. Post-treatment-lyme-disease-Syndroms (PTLDS) ist nach wie vor umstritten, ein gehäuftes Auftreten nach disseminierter Infektion und rezente Erkenntnisse zu Langzeitsymptomen nach Infektionen wie COVID-19 lassen die Existenz jedoch plausibler erscheinen [57]. Ein zeitlicher Zusammenhang zu einer nachgewiesenen B.-burgdorferi-Infektion sowie der Ausschluss anderer Ursachen der Beschwerden sollten der Einordnung der Symptome als PTLDS jedenfalls vorangehen.

Als mögliche Ursachen der Erkrankung werden die Erregerpersistenz oder eine anhaltende aberrante Immunreaktion diskutiert, wobei die erstere Hypothese durch ein fehlendes Ansprechen der Symptomatik auf prolongierte antibiotische Therapien als unwahrscheinlich gilt [58, 59]. Vom PTLDS zu unterscheiden ist allerdings die seltene PCR-gesichtete Erregerpersistenz aufgrund von Biofilmbildung, die in Fallberichten auf intensivierte Antibiose ansprach [60, 61].

Zu weiteren durch Zecken übertragenen Erregern gehören die gramnegativen, obligat intrazellulären Bakterien der Gattung Rickettsia, welche weltweit verbreitete fieberhafte Infektionserkrankungen verursachen können. Neben Zecken stellen auch Läuse und Flöhe relevante Vektoren einiger Rickettsiosen dar [62], in Europa sind Zecken jedoch die häufigste Infektionsquelle [63] und speziell für die Gruppe der Fleckfieber-Rickettsiosen (Typhus exanthematicus) verantwortlich [64].

Dazu gehört u. a. das Mittelmeer-Fleckfieber, das in Europa meistens durch Rickettsia conorii verursacht wird. Einige weitere Rickettsienarten wurden als Erreger von Fleckfieber Rickettsiosen bei Reiserückkehrern entdeckt [65]. In 90 % der Mittelmeer-Fleckfieberfälle ist eine nekrotische Läsion an der Einstichstelle mit gelegentlicher Umgebungsrötung und anschließender Schorfbildung (Eschar, Tache noir) als Leitsymptom zu beobachten. Nach einer Inkubationszeit von 7 Tagen treten Symptome, wie plötzlich einsetzendes Fieber, Kopfschmerz und Myalgien auf. Wenige Tage später entwickelt sich typischerweise ein generalisiertes makulopapulöses Exanthem. In einem Teil der Fälle treten Komplikationen (Pneumonie, Meningoenzephalitis), bis hin zu tödlichen Verläufen auf [64].

Das Rocky-Mountain-Fleckfieber, welches von Rickettsia rickettsii verursacht wird und v. a. in Nord- und Südamerika verbreitet ist, beginnt ebenfalls mit akut einsetzendem, hohem Fieber und unspezifischen Symptomen wie Kopfschmerzen, Myalgie, Übelkeit und Erbrechen. An Handgelenken, Unterarmen und Knöcheln entwickelt sich wenige Tage nach Fieberbeginn ein hellrotes kleinfleckiges Exanthem, welches auch makulopapulös imponieren kann und sich bei etwa der Hälfte der Patienten zu Petechien/Purpura weiterentwickelt. Mögliche Komplikationen umfassen im Rahmen schwerer Verläufe disseminierte intravaskuläre Koagulopathie, Myokarditis, Nierenversagen, pulmonale und Hirnödeme [66].

Die Diagnosestellung der Rickettsiosen erfolgt anhand der Klinik in Kombination mit positiver Zeckenstichanamnese. Die serologische Diagnostik hat aufgrund eines äußerst späten Titeranstiegs einen untergeordnete Bedeutung [67, 68]. Eine antibiotische Therapie mit Doxycyclin als Mittel der ersten Wahl sollte bei klinischem Verdacht daher Serologie-unabhängig gestartet werden. In vielen Zentren ist zudem eine Erregernachweis mittels PCR aus Gewebe oder Eschar-Abstrich möglich und führt zur Diagnosesicherung [67, 69].

Zu den weiteren durch Ixodes-Spezies übertragbaren Krankheiten zählt die Tularämie, eine seltene, meldepflichtige Zoonose verursacht durch die Infektion mit Francisella tularensis, einem hochvirulenten, gramnegativen Bakterium. Häufig beginnt die Erkrankung mit plötzlich eintretendem Fieber und nimmt eine sog. ulzeroglanduläre Verlaufsform an, die durch die Leitsymptome Eschar und Lymphadenopathie gekennzeichnet ist [3].

Fieberhafte, durch Zecken übertragene Erkrankungen ohne dermatologische Beteiligung umfassen die Frühsommer-Meningoenzephalitis, die Anaplasmose, Neoehrlichiose, Rückfallfieberborreliose (Borrelia miyamotoi) sowie die Babesiose.

Zuletzt sei noch das komplexe Krankheitsbild des Alpha-Gal-Syndroms erwähnt, einer verzögerte Soforttypallergie, deren Sensibilisierung durch einen oder mehrere Zeckenstiche erfolgt. Pathophysiologisch bestehen spezifische IgE-Antikörper gegen Galactose-alpha‑1,3‑Galactose, welche in rotem Fleisch, Gelatine, Milchprodukten, Therapeutika (Cetuximab, Gelafundin) und Zeckenspeichel enthalten ist. Drei bis 6 h nach Verzehr Galactose-alpha‑1,3‑Galactose-haltiger Nahrungsmittel kommt es im Zuge des Nahrungsmittelabbaus zur Immunreaktion gegen Alpha-Gal-Glykolipide, welche sich in Urtikaria, Angioödem, Anapylaxie und gastrointestinalen Symptomen äußert [70].