Vorteilhafte Antikoagulation bei portalvenösen Thrombosen und Leberzirrhose

Portalvenöse Thrombosen (PVT) sind eine relativ häufige Komplikation bei Patienten mit Leberzirrhose. Das Risiko für eine PVT steigt mit dem Schweregrad der Lebererkrankung an. So liegt die Prävalenz bei kompensierter Zirrhose bei etwa 10 % und bei dekompensierter Zirrhose bei 26 % [1, 2]. Der Pathogenese einer PVT liegt eine Vielzahl von Faktoren zu Grunde. So ist bei Leberzirrhose die Hämostase verändert, mit erhöhten Spiegeln prokoagulatorischer Faktoren wie dem Gerinnungsfaktor VIII oder dem von-Willebrand-Faktor [3, 4]. Daneben spielen rheologische Veränderungen wie ein verlangsamter portalvenöser Fluss [3] oder ein erhöhtes Blutvolumen durch portosystemische Kollateralen [5] eine Rolle. Auch entzündliche Einflüsse wie etwa bakterielle Translokation oder mechanische/traumatische Einflüsse nach Abdominaloperationen [6] werden als beitragende Ursachen diskutiert.

Eine rechtzeitig diagnostizierte PVT lässt sich effektiv mit Antikoagulanzien behandeln, mit Rekanalisationsraten von bis zu 63 % [7]. Eine prospektive Studie von D’Amico et al. von 2003 konnte zeigen, dass eine PVT das 5‑Tages-Therapieversagen (definiert als nichtkontrollierte Blutung, Reblutung oder Versterben) innerhalb von 5 Tagen von Varizen- und Nichtvarizenblutungen des oberen Gastrointestinaltrakts erhöht. Auch die 6‑Wochen-Mortalität bei Varizenblutungen stieg signifikant an [8]. Weiter ergab eine randomisierte prospektive Arbeit von Villa et al. von 2012 mit 70 Probanden, dass es bei Patienten mit einer Zirrhose (Child-Pugh B7-C10), welche über 48 Wochen mit Enoxaparin behandelt wurden, zu signifikant weniger Pfortaderthrombosen (p = 0,048) und Dekompensationen (p = 0,0001) kam und sich das Überleben ebenfalls signifikant verbesserte (p = 0,020) bei einer Nachbeobachtungszeit von rund 3,5 Jahren [9]. Inwieweit eine PVT und deren Behandlung Einfluss auf den Progress einer Leberzirrhose, die damit einhergehenden Komplikationen und letztlich auf die Mortalität nehmen, wird allerdings weiterhin kontrovers diskutiert.

Bisherige klinische Studien weisen eine grosse Divergenz bezüglich Definition, Einschlusskriterien, Behandlungszeitpunkt und -dauer einer PVT auf, wodurch aussagekräftige Vergleiche erschwert werden. Das Ziel der IMPORTAL-Studie war, mittels des Individual-Patient-Data(IPD)-Metaanalyse-Designs diese Divergenzen auszugleichen. Untersucht wurde primär der Effekt einer Antikoagulation bei PVT auf die Gesamtmortalität von Patienten mit einer PVT und Zirrhose im Vergleich zu einer unbehandelten Kohorte. Als sekundärer Endpunkt wurde zudem die Rekanalisationsrate unter Antikoagulation im Vergleich zu unbehandelten Probanden untersucht.

Für die Studie wurden Daten von MEDLINE, Embase und der Cochrane-Datenbank seit Datenerhebung bis Juni 2020 berücksichtigt. Die Datenextraktion und Auswahl erfolgten durch 3 Gutachter. Es wurden randomisiert-kontrollierte und Kohortenstudien berücksichtigt, welche die Wirkung von Vitamin-K-Antagonisten (VKA) und niedermolekularem Heparin (LMWH) im Vergleich zu keiner Behandlung und in Bezug auf Rekanalisierung und Mortalität beurteilten. Ausgeschlossen wurden Studien, bei denen eine PVT ohne Zirrhose, nach Lebertransplantation oder nach Operationen auftrat, sowie solche, die Thrombosen mittels transjugulärem intrahepatischem portosystemischem Shunt (TIPS), Thrombolyse oder direkten oralen Antikoagulanzien (DOAKs) behandelten. Ferner wurden in allen berücksichtigten Studien Patienten mit Tumorthrombosen oder aktivem Malignom ausgeschlossen.

Die Autoren der Studien, welche die Einschlusskriterien erfüllten, wurden direkt kontaktiert und die Originaldatensätze angefordert. Diese wurden auf Vollständigkeit und Konsistenz geprüft und fehlende Daten ergänzt, soweit möglich.

Eine PVT wurde definiert als fehlender Blutfluss in einem Teil oder im Gesamtbereich des splanchnischen Systems mit Nachweis von solidem Material im Gefässsystem. Ferner wurde ein partieller oder vollständiger Lumenverschluss unterschieden und die Lokalisation in 3 Gruppen eingeteilt: Pfortaderhauptstamm mit und ohne Beteiligung der Seitenäste sowie intrahepatisch und mesenterisch.

Von insgesamt 41 Studien, welche die Einschlusskriterien erfüllten, wurden 5 retrospektive Arbeiten mit kumulativ 500 Patienten eingeschlossen; 295 Patienten in der Gruppe mit Antikoagulation und 205 Patienten ohne Behandlung der PVT.

In 4 der 5 Studien wurden sequenziell LMWH und VKA eingesetzt, wobei jeweils die Gesamtdauer der Antikoagulation erfasst wurde. Wie lange mit LMWH behandelt wurde, vor der Umstellung auf ein VKA, wurde nicht erfasst. In einer Studie wurden nur VKA eingesetzt.

Das Ausmass und die Definition der PVT unter den 5 Studien war heterogen. Zwei Studien definierten den Komplettverschluss als vollständige Obstruktion ohne nachweisbaren Fluss im Gefässlumen. Eine Studie definierte den Komplettverschluss ab einem Restlumen von < 10 % und eine Studie ab einem Restlumen von < 25 %. Eine Studie unterschied nicht zwischen komplettem oder inkomplettem Gefässverschluss.

Als Rekanalisierung wurde in 3 Studien eine Thrombosereduktion (Länge oder Durchmesser) zwischen mindestens 25 und 50 % definiert. Zwei Studien gaben keine Grenzwerte oder Definitionen an.

Die Diagnose und Verlaufskontrolle erfolgte bei 3 Studien jeweils per Ultraschalldoppler, bei 2 Studien erfolgte die Diagnose jeweils mittels kontrastmittelverstärkter Computertomographie (KM-CT) und Magnetresonanztomographie (MRT) und bei einer Studie wurde ausschliesslich eine KM-CT verwendet. Eine weitere Studie machte keine Angaben zur verwendeten Modalität.

Hinsichtlich der Lokalisation wurden bei 2 Studien nur Patienten mit isolierter Pfortaderthrombose eingeschlossen. Bei den anderen Studien lag bei 15–25 % der Probanden eine isolierte intrahepatische Beteiligung bzw. bei 2 Studien in 1,5–5 % der Fälle eine isolierte Vena-mesenterica-superior-Thrombose vor.

Der mediane Nachbeobachtungszeitraum betrug 26,9 Monate (95% KI 16,3–48,7) in der Gruppe mit Antikoagulation und 26,6 Monate (95% KI 17,3–63,5) in der Gruppe ohne Behandlung. Während dieser Beobachtungszeit verstarben insgesamt 161 Patienten der Gesamtkohorte, davon 51 (24,9 %) in der Gruppe mit Antikoagulation und 115 (39 %) in der Gruppe ohne Antikoagulation. Auch die leberassoziierte Mortalität war unter Antikoagulation geringer als in der nichtbehandelten Gruppe mit 9,3 % gegenüber 20,3 %. In der „competing risk analysis“ zur Lebertransplantation, nach Anpassung für mehrere Confounder wie Alter, MELD, Ätiologie, Ausmass und Lokalisation der Thrombose sowie Betablocker, fand sich eine signifikante Reduktion in der Gesamtmortalität durch eine Antikoagulation mit einem „adjusted sub-distribution hazard ratio“ (aSHR) von 0,59 (95% KI 0,49–0,70). Weder das Ausmass der Thrombose noch die Rekanalisierungsrate hatten hierbei einen Einfluss auf die Gesamtmortalität. Anders bei der Behandlungsdauer: Hier zeigte sich eine Abnahme der Mortalität mit zunehmender Behandlungsdauer (aSHR von 0,97 [95 % KI 0,95], 0,99 pro Monat, korrigiert für den MELD). Des Weiteren war die „number needed to treat“ (NNT) zur Verhinderung eines Todesfalls nach 1, 2 und 5 Jahren 18,83 (95% KI 18,81–18,85), 12,56 (95% KI 12,52–12,56) und 6,80 (95% KI 6,67–6,93).

Diese Metaanalyse mit 500 Patienten aus 5 Studien unterstreicht den Nutzen einer Antikoagulation bei Patienten mit Leberzirrhose und portalvenösen Thrombosen. Diese therapeutische Massnahme reduzierte signifikant die Gesamt- und leberassoziierte Mortalität. Interessanterweise spielen das Ausmass der Thrombose und der Erfolg einer Rekanalisierung keine signifikante Rolle. Dem gegenüber steht ein gering erhöhtes Blutungsrisiko für nicht portal-hypertensive Blutungen.

Diese Ergebnisse haben Auswirkungen auf die klinische Praxis und stärken die Empfehlungen der Baveno-VII-Konferenz. Darin wird eine Antikoagulation bei frischer PVT (Zeitdauer < 6 Monate) ab einem partiellen Verschluss von > 50 % der Pfortader oder bei Vorliegen von Symptomen einer PVT empfohlen. Demnach könnte eine Antikoagulation bei Patienten mit Zirrhose und PVT unabhängig vom Schweregrad der Thrombose in Betracht gezogen und langfristig beibehalten werden, da sie einen Überlebensvorteil bieten könnte, der über eine Rekanalisierung hinausgeht.

Wenngleich es sich hierbei um gepoolte Daten aus retrospektiven Studien mit heterogenem Design handelt, stellt sich die Frage, ob generell Patienten mit einer Leberzirrhose, oder zumindest eine zu definierende Subpopulation, von einer Antikoagulation profitieren würden – unabhängig davon, ob eine PVT vorliegt oder nicht. Zu einem ähnlichen Schluss kam eine 2021 veröffentlichte retrospektive Longitudinalstudie [10], bei der knapp 2400 Patienten mit Leberzirrhose wegen Vorhofflimmern mit Warfarin oder DOAK behandelt wurden. Auch in dieser Studie reduzierte die Antikoagulation signifikant Gesamtmortalität und Rate hepatischer Dekompensationen über einen Nachbeobachtungszeitraum von 4,6 Jahren im Median.

Bei Patienten mit Leberzirrhose kommt es trotz gestörter Hämostase zu einer Balancierung des Gerinnungssystems. Insgesamt steigt aber das Risiko für eine PVT mit fortschreitender Lebererkrankung. Die mögliche Reduktion der Gesamtmortalität, ungeachtet einer Rekanalisierung oder Ausprägung einer PVT unter einer Antikoagulation, impliziert einen positiven Einfluss auf die veränderte Gerinnungssituation. Denkbar wäre eine verbesserte Mikrozirkulation der Leber und anderer Organsysteme mit z. B. Prävention krankheitstreibender Mikrothrombosen und möglicherweise Reduktion von zusätzlichem ischämischem Stress. Hierfür spricht auch, dass der Nutzen mit der Behandlungsdauer steigt. Die aus dieser Studie abgeleiteten Empfehlungen sollten idealerweise durch randomisierte klinische Studien untermauert werden.