Therapie-Update zur atopischen Dermatitis

Dupilumab ist ein humaner monoklonaler Immunglobulin(Ig)G4-Antikörper, der über die Hemmung von Interleukin-4-Rezeptor α (IL-4Rα) zu einer reduzierten Aktivität von IL‑4 und IL-13 führt. Im Jahr 2017 erteilten die Food and Drug Administration (FDA) und die European Medicines Agency (EMA) die Zulassung zur Behandlung der AD. Seitdem gab es Indikationserweiterungen für Asthma, AD bei Kindern ab dem 6. Lebensjahr, Rhinosinusitis mit nasaler Polyposis, eosinophiler Ösophagitis und zuletzt Prurigo nodularis. Seit März 2023 ist Dupilumab auch zur Behandlung der schweren AD bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren, die für eine systemische Therapie in Frage kommen, zugelassen. Zahlreiche klinische Studien haben die Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab belegt, wobei es sowohl zur Verbesserung der klinischen Symptomatik als auch der Lebensqualität kam.

Die Dosierung erfolgt bei Erwachsenen nach einer Anfangsdosis von 600 mg, mit 300 mg im zweiwöchigen Abstand, bei Kindern wird die Dosis dem Alter- und dem Gewicht angepasst. Häufige Nebenwirkungen unter einer Behandlung mit Dupilumab betreffen die Augen und manifestieren sich meist als milde bis mittelschwere Konjunktivitis, die in der klinischen Praxis circa 30 % der PatientInnen betrifft, und meist mit topischen Therapien, unter Fortführung von Dupilumab, gut kontrolliert werden können. Schwerwiegende okuläre Komplikationen, die eine Beendigung der Therapie erfordern, sind selten. Eine Metaanalyse von 17 Studien mit über 5800 Teilnehmern zur Inzidenz von Konjunktivitis bei PatientInnen mit AD unter Biologikatherapie untersuchte neben Dupilumab auch die IL-13 blockierenden Biologika Lebrikizumab und Tralokinumab. Hier fanden sich bezüglich der Häufigkeit von Konjunktivitis keine signifikanten Unterschiede zwischen den verschiedenen Biologika, ein Hinweis darauf, dass okuläre Komplikationen nicht nur durch eine IL-4-Blockade zustande kommen dürften.

Weitere Nebenwirkungen unter Dupilumab sind Injektionsreaktionen, Arthritis, kutanes T‑Zell-Lymphom, Dermatitis im Kopf- und Halsbereich („red face“) und psoriasiforme Reaktionen. Ebenso wie für die Konjunktivitis sind die zugrundeliegenden Mechanismen für diese Nebenwirkungen nicht vollständig geklärt und unterstreichen die Komplexität der Immunmodulation durch Dupilumab.

Tralokinumab, ein vollständig humaner Antikörper, bindet und neutralisiert IL-13. Tralokinumab wurde 2021 zur Behandlung der AD bei Erwachsenen zugelassen. Zwei multinationale, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studien (ECZTRA 1, 2) untersuchten die Wirksamkeit und Sicherheit von subkutan verabreichtem Tralokinumab 300 mg bei Erwachsenen mit mittelschwerer und schwerer AD, und zeigten, im Vergleich zu Placebo, eine signifikante Verbesserung des Investigator’s Global Assessment (IGA) Score (IGA 0/1) und/oder eine 75 %ige Reduktion des Eczema Area and Severity Index (EASI75) zu Woche 16. Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehörten die Reduktion des Juckreizes, Verbesserungen im SCORing Atopic Dermatitis Index (SCORAD) und verbesserte Werte im Dermatology Life Quality Index (DLQI). Die Langzeitdaten aus diesen Studien belegten, dass Tralokinumab, das alle 2 oder 4 Wochen verabreicht wurde, das klinische Ansprechen über 52 Wochen aufrechterhalten konnte. Ebenso zeigten 3‑Jahres-Daten aus der Langzeitstudie ECZTEND, eine anhaltende Verbesserung der klinischen Symptomatik und ein konsistentes Sicherheitsprofil. Die meisten unerwünschten Ereignisse in den klinischen Studien mit Tralokinumab waren mild oder mittelschwer, wobei virale Infektionen der oberen Atemwege, Bindehautentzündung, Kopfschmerzen und Reaktionen an der Injektionsstelle zu den häufigsten Nebenwirkungen zählten. Im Oktober 2022 erfolgte die EU-weite Indikationserweiterung zur Behandlung jugendlicher PatientInnen (12–17 Jahre), basierend auf den Resultaten von ECZTRA 6, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Tralokinumab 150 mg und 300 mg als Monotherapie bei jugendlichen AD-PatientInnen im Alter von 12 bis 17 Jahren. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Nasopharyngitis und Konjunktivitis, letztere mit 10,1 % in der Tralokinumab-Gruppe und 2,5 % in der Placebo-Gruppe.

Lebrikizumab ist ein IgG4 monoklonaler Antikörper, der selektiv lösliches IL-13 bindet. Seit November 2023 ist Lebrikizumab in der EU zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit AD zugelassen. Zwei 52-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppen-Phase-3-Studien (ADvocate1 und ADvocate2) zur Behandlung der mittelschweren bis schweren AD zeigten die Wirksamkeit von Lebrikizumab im Erreichen der primären Wirksamkeitsendpunkte vIGA 0/1 und EASI75. Unter Lebrikizumab kam es auch zu einer signifikanten Verringerung von Juckreiz und einem Rückgang von Schlafstörungen. Langzeitdaten aus den klinischen Studien deuten darauf hin, dass sowohl mit einem Dosierungsintervall alle 2 Wochen als auch alle 4 Wochen das klinische Ansprechen aufrechterhalten werden kann, ein Ergebnis mit Praxisrelevanz für die Langzeitbehandlung von AD-PatientInnen. Die meisten unerwünschten Ereignisse in den Studien waren leicht bis mittelschwer, wobei auch bei Lebrikizumab Bindehautentzündungen häufiger als unter Placebo auftraten (ADvocate1: Lebrikizumab 7,4 % vs. Placebo 2,8 %).

Baricitinib, ein oraler JAK1/2-Inhibitor, erhielt 2020 als erster JAK-Inhibitor die EMA-Zulassung zur Behandlung der AD bei Erwachsenen. Weitere Indikationen umfassen Alopecia areata und rheumatoide Arthritis. Im Oktober 2023 folgte die Indikationserweiterung für Jugendliche und Kinder ab 2 Jahren mit AD, gestützt auf Ergebnisse der BREEZE-AD-PEDS Studie. In dieser Phase-III-Studie, zeigte Baricitinib 4 mg in Kombination mit topischen Kortikosteroiden eine signifikante Verbesserung der Hautsymptomatik im Vergleich zu Placebo. Zahlreiche Studien belegten bei Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer AD die Wirksamkeit von Baricitinib, sowohl als Monotherapie (BREEZE-AD1 und -AD2) als auch in Kombination mit topischen Steroiden (BREEZE-AD4, BREEZE-AD7) mit Verbesserung von Krankheitsschwere, Juckreiz, Hautschmerzen, Schlafstörungen und gesundheitsbezogener Lebensqualität nach 16 Wochen, wobei Barcitinib 4 mg konsistent ein besseres Ansprechen verglichen mit niedrigeren Dosierungen zeigte. Baricitnib ist in zwei Dosierungen, 2 und 4 mg erhältlich. Die empfohlene tägliche Dosierung bei Erwachsenen beträgt 4 mg. Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion, chronischen Infekten und bei PatientInnen über 65 Jahren, wird eine Dosierung von Baricitinib 2 mg empfohlen. In einer Analyse der integrierte Sicherheitsdaten von Baricitinib bei AD-PatientInnen mit einer bis zu 4‑jährigen Exposition bestätigten sich die Daten aus früheren Analysen. Kopfschmerzen, Erhöhung der Kreatinphosphokinase im Serum, Infektionen der oberen Atemwege und Herpes-simplex-Infektionen (die meisten leicht oder mittelschwer) waren die häufigsten Nebenwirkungen.

Upadacitinib, ein JAK1-Inhibitor, zielt auf eine Hemmung der JAK1-vermittelten Signalwege von IL‑4, IL-13 und IL-31 ab. Die Zulassung von Upadacitinib für die Therapie der moderaten bis schweren AD bei PatientInnen ab 12 Jahren erfolgte 2021. Die empfohlene Tagesdosis beträgt 15 mg für 12- bis 17-Jährige und Personen über 65 Jahre, sowie 30 mg täglich für die Altersgruppe 18 bis 65 Jahre. Upadacitinib ist auch für rheumatoide Arthritis, Psoriasisarthritis, Colitis ulcerosa, ankylosierende Spondylitis und axiale Spondylitis zugelassen. Zahlreiche Studien belegen die Wirksamkeit von Upatacitinib in der Behandlung der AD mit EASI75-Ansprechraten von über 70 % in Woche 16 und einer Differenz der EASI90-Ansprechrate zwischen Upadacitinib 30 mg und Placebo von 55 %.

Wie bei allen JAK-Inhibitoren, zeigte sich auch unter Upadacitinib eine rasche Juckreizverbesserung und eine signifikante Juckreizlinderung im Vergleich zu Placebo. Die häufigsten Nebenwirkungen unter Upadacitinib waren Akne, Nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege und Kopfschmerzen. Das Auftreten von Akne als unerwünschtes Ereignis unter Therapie mit JAK-Inhibitoren wurde in einer Metaanalyse anhand von Daten aus 25 randomisierten klinischen Studien mit insgesamt über 10.800 Personen untersucht. Dabei war das Risiko unter Upadacitinib 15 und 30 mg und Abrocitinib 200 mg im Vergleich zu Placebo oder Dupilumab deutlich erhöht, während bei Abrocitinib 100 mg und Baricitinib 2 mg und 4 mg kein signifikanter Unterschied zu den Kontrollen bestand.

Abrocitinib ist ein weiterer JAK1-Inhibitor, der in der EU, anders als Baricitnib (ab dem 2. Lebensjahr) und Upadacitinib (ab dem 12. Lebensjahr), nur bei Erwachsenen ab dem 18. Lebensjahr zugelassen ist. In den USA ist Abrocitinib bereits ab dem 12. Lebensjahr zugelassen. Die empfohlene Tagesdosis beträgt 100 mg oder 200 mg, abhängig vom individuellen PatientInnenprofil. Bei mäßiger Einschränkung der renalen Funktion (eGFR 30–59 ml/min), sowie bei Einnahme von Hemmern der Enzymfunktion von CYP2C19 und CYP2C9 (Fluconazole) sollte die Dosis auf 50 mg täglich reduziert werden.

In den Studien JADE COMPARE und JADE EXTEND zeigte Abrocitinib 200 mg in Kombination mit topischen Steroiden bei mittelschwerer bis schwerer AD im Vergleich zu Dupilumab und Placebo signifikante Verbesserungen von IGA und EASI, sowie ein rascheres Erreichen des EASI75 als bei Dupilumab. Allerdings fand sich unter Abrocitinib 200 mg eine höhere Rate unerwünschter Ereignisse, wobei am häufigsten Übelkeit und Akne auftraten, während Bindehautentzündungen unter Dupilumab häufiger waren. In der 26-wöchigen JADE-DARE-Studie war Abrocitinib im direkten Vergleich mit Dupilumab bezüglich der Wirksamkeit ebenfalls überlegen. Allerdings waren auch hier, mit Ausnahme von Konjunktivitis, unerwünschte Ereignisse wie Übelkeit, Kopfschmerzen, Akne und Follikulitis häufiger in der Abrocitinib-Gruppe.

Tapinarof ist ein topischer Aryl-Kohlenwasserstoff-Rezeptor-Agonist, der kürzlich die FDA-Zulassung für die Behandlung von Psoriasis erhalten hat. In einer Phase-3-Studie an Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer AD lag die EASI75 Rate zu Woche 8 bei 50 % in der Tapinerof-1 %-Gruppe, bei guter Verträglichkeit.

Roflumilast-Creme ist ein topischer Phosphodiesterase(PDE)4-Inhibitor, der in den USA als Roflumilast-Creme 0,3 % für die Behandlung von Plaque-Psoriasis bei PatientInnen ab 12 Jahren zugelassen ist. In der AD zeigte Roflumilast-Creme in einer Dosierung von 0,15 % bei Erwachsenen und bei Kindern ab 6 Jahren mit leichter bis mittelschwerer AD in zwei parallelen, doppelblinden, Vehikel-kontrollierten Phase-3-Studien, signifikante Verbesserungen in den Hautscores zu Woche 4. Die Studiendaten wurden bei der FDA für die Zulassung bei Erwachsenen und Kindern ab 6 Jahren mit leichter bis mittelschwerer AD eingereicht.

Ruxolitinib 1,5 % Creme ist ein topischer JAK1/2‑Inhibitor, der in den USA bereits zur kurzzeitigen und nichtkontinuierlichen chronischen Lokaltherapie der leichten bis mittelschweren AD bei nicht immungeschwächten PatientInnen ab 12 Jahren zugelassen ist. Grundlage hierfür waren zwei identische randomisierte, doppelblinde, Vehikel-kontrollierte Phase-3-Studien, in denen die Sicherheit und Wirksamkeit von Ruxolitinib-Creme 0,75 % oder 1,5 % untersucht wurden. In diesen Studien zeigte Ruxolitinib-Creme eine gute Verträglichkeit bei geringer Bioverfügbarkeit mit niedrigen Plasmakonzentrationen. Eine weitere Indikation in den USA und EU-weit ist die topische Behandlung von nichtsegmentaler Vitiligo bei PatientInnen ab 12 Jahren.

Nemolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der an den Signalrezeptor IL-31RA bindet und die nachfolgenden Signalwege von IL-31 hemmt. In Japan ist das Medikament zur Behandlung von Juckreiz im Zusammenhang mit AD zugelassen. In den USA und Europa befindet es sich in der klinischen Entwicklung für die Behandlung von AD und wurde für die Zulassung zur Behandlung von Prurigo nodularis eingereicht.

Rocatinlimab, ein monoklonaler Anti-OX40-Antikörper, der eine Hemmung und Reduktion von aktivierten OX40-exprimierenden T‑Zellen bewirkt, erzielte in einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-2b-Studie in allen Dosisgruppen (150 mg, 300 mg, 600 mg) eine signifikante Verringerung des EASI-Scores in Woche 16 im Vergleich zu Placebo. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Pyrexie, Nasopharyngitis, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Aphthen und Übelkeit.

Amlitelimab, ein monoklonaler Antikörper, der durch die Bindung von OX40L und Blockierung der Interaktion mit OX40 eine Hemmung des OX40-OX40L-Signalwegs bewirkt, zeigte in einer randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Phase-2a-Multicenterstudie eine erhöhte Wirksamkeit verglichen mit Placebo. Ein Todesfall in der Behandlungsgruppe in Woche 16 wurde als nicht mit dem Medikament zusammenhängend beurteilt und Amlitelimab als gut verträglich eingeschätzt.