Sarkoidose – neue Leitlinien, neue Therapieansätze

Bei typischer Präsentation der Sarkoidose, z. B. dem Löfgren-Syndrom (Sprunggelenksarthritis, Erythema nodosum, Lymphadenopathie) kann eine histologische Sicherung unterbleiben. Auch kann bei typischer bihilärer Lymphadenopathie beim beschwerdefreien Patienten ohne funktionelle Einschränkung bei hoher Vortestwahrscheinlichkeit und Ausschluss von Differenzialdiagnosen eine Biopsie unterbleiben und stattdessen die Möglichkeit einer Spontanremission unter regelmäßige Kontrollen abgewartet werden.

Zum Screening (beim diesbezüglich asymptomatischen Patienten) auf extrathorakale Manifestationen sind einige Standarduntersuchungen empfohlen (Tab. 1). Bei klinischen Hinweisen auf derartige Manifestationen sind naturgemäß vermehrte diagnostische Anstrengungen nötig, insbesondere zur Detektion einer kardialen Sarkoidose (primär Herz-MRT, evtl. Herz-PET). Hervorgehoben wird vor allem die Möglichkeit der sarkoidoseinduzierten Hyperkalzämie mit konsekutiver Nierenschädigung: Die Hyperkalzämie stellt schon per se eine Therapieindikation dar; Kalzium- bzw. Vitamin-D-Substitution sollten daher nur nach entsprechender Kontrolle erfolgen (cave: OTC-Produkte!).

Histologie: Die Diagnose der Sarkoidose erfolgt definitionsgemäß histologisch. Der Biopsieort soll nach klinisch-radiologischen Gesichtspunkten gewählt werden, z. B. sind Hautläsionen leichter zu biopsieren als Herde der Lunge etc. In der häufigsten Konstellation einer Sarkoidose mit Befall der thorakalen Lymphknoten empfiehlt die Leitlinie die Durchführung einer Nadelaspiration mit endobronchialem Ultraschall (EBUS-TBNA), die Mediastinoskopie ist nur noch eine Reserveoption. Ebenso kann auch eine Biopsie von Lungenparenchym und/oder Bronchialschleimhaut erfolgen. Die bronchoalveoläre Lavage ist zwar nicht sicher diagnostisch für die Sarkoidose, eine Lymphozytose > 15 % und eine CD4⁺-CD8⁺-Ratio von > 3,5 sind aber stark hinweisend.

Labordiagnostik: Es existiert kein einzelner guter Laborparameter für die Diagnose der Sarkoidose. Biomarker, wie Angiotensin-converting-Enzym oder löslicher IL-2-Rezeptor, können, vor allem wenn initial erhöht, in unklaren Situationen die Diagnose stützen und als Verlaufsparameter herangezogen werden.

Erstlinientherapie: Glukokortikosteroide sind weiterhin Erstlinienempfehlung in allen Indikationen; Startdosis meist 20–40 mg Prednisolonäquivalent und Ausschleichen über 4–6 Monate. Höhere Dosen haben keinen Nutzen im Vergleich zur Standarddosierung gezeigt. Achtung im Verlauf auf Toxizitäten, z. B. Diabetes, Osteoporose, Myopathie!

Zweitlinientherapien: Hier kommen die klassischen krankheitsmodifizierenden Basistherapeutika aus der Rheumatologie zum Einsatz, wobei Methotrexat (MTX) gegenüber den anderen Substanzen bevorzugt verwendet werden sollte. Die Dosis von MTX beträgt je nach Bedarf und Gewicht meist 15–25 mg (einmal/Woche oral oder subkutan; bessere GI-Verträglichkeit!) begleitet von Folsäuresupplementation. Zu beachten ist der im Vergleich zu Steroiden spätere Wirkeintritt. Empfehlungen bestehen weiters auch für Azathioprin (100–200 mg), seltener wird auch Mycophenolatmofetil verwendet. Hydroxychloroquin und Leflunomid werden vor allem in der Dermatologie zur Therapie der Hautsarkoidose verwendet.

Diese Medikamente werden meist primär gemeinsam mit GCS einsetzt und könnten dann helfen, durch raschere Dosisreduktion und suffiziente Erhaltungstherapie Steroiddosen einzusparen.

Drittlinientherapien: Hier kommen vor allem TNF-α-Inhibitoren zum Einsatz, wobei es vor allem Evidenz zu Infliximab (5 mg/kg Körpergewicht in Intervallen Woche 0–2–4–6) gibt, weniger wird auch Adalimumab subkutan verwendet. Zu beachten ist ein suffizientes Screening auf Tuberkulose vor Therapiestart (IGRA + Thoraxröntgenuntersuchung), ggf. muss bei latenter Tuberkulose eine tuberkulostatische Prophylaxe mit Rifampicin ± Isoniazid für 3 bzw. 4 Monate erfolgen. Auch besteht keine Zulassung für diese Biologika in der Indikation Sarkoidose, sodass meist auf Einzelfallentscheidungen und Verordnung nach dokumentiertem Ansprechen auf entsprechende Therapieversuche zurückgegriffen werden muss.

Viertlinientherapien: Hier ist beispielsweise Rituximab zu nennen, wobei die Datenlage teils widersprüchlich erscheint. Neue Wirkstoffe in Erprobung sind JAK-Inhibitoren (vor allem im dermatologischen Bereich mit Tofacitinib) und mTOR-Inhibitoren (Sirolimus), wobei hier noch in keinem Fall größere prospektive Studien existieren.

Pulmonale Manifestation: Ist bei Weitem die häufigste Organmanifestation, klassischerweise die mediastinal und hilären Lymphknoten und in variablem Ausmaß auch das Lungenparenchym betreffend. Dies zeigt sich klassisch als perilymphatische (also die Fissuren und die Pleura einbeziehende) noduläre Infiltration; diese Noduli können auch konfluieren und Konsolidierungen bilden (Abb. 5). Im fortgeschrittenen Stadium ist die Ausbildung einer sarkoidoseassoziierten Fibrose (SAPF) möglich, die meist als zentrifugale, oberlappenbetonte Fibrosierung mit Stukturdistorsion, von Traktionsbronchiektasen und eventuell auch „honeycombing“ auffällig. Generell gilt, dass die Spontanremissionsrate mit zunehmendem Parenchymbefall abnimmt. Es gelten die allgemeinen genannten Therapiekriterien, wobei respiratorische Symptome und Einschränkung der Lungenfunktion (obstruktiv und restriktiv möglich) als Therapietrigger gelten. Eine beginnende Fibrosierung ist meist als alarmierendes Zeichen zu sehen und bedarf ebenso in der Regel einer intensiveren Therapie.

Hautsarkoidose: Sie liegt in bis zu 30 % der Sarkoidoseerkrankungen vor, ist oft auch Erstsymptom. Spezifische, also „granulomassoziierte“ Hautveränderungen manifestieren sich oft als Papeln oder Plaques, subkutane Knoten oder Narbensarkoidose auch im Bereich von Tätowierungen. Das Erythema nodosum, das vor allem bei akuten Verläufen auftritt, ist ein immunologisches Phänomen, zeigt aber keinen Nachweis von Granulomen. Auch der Lupus pernio, also erfrierungsartige, oft entstellende Hautveränderungen an Nase und Wangen, tritt immer wieder auf und benötigt eine intensivere Therapie oft mit Zweit- oder Drittlinientherapien. Dies impliziert, dass immer auch der kosmetische Aspekt bei der Hautsarkoidose bedacht werden muss; das Risiko von Narbenbildung muss in Betracht gezogen werden. Prinzipiell kann bei unkomplizierten Läsionen mit einer topischen steroidhaltigen Therapie begonnen werden, jedoch reicht dies oft nicht aus und eine systemische Therapie laut generellem Schema wird nötig, die dann zumindest für 3 Monate durchgeführt werden soll, bevor umgestellt wird. Speziell für die Haut stehen auch Hyroxychloroquin und Leflunomid nach fachärztlicher Indikationsstellung sowie auch Tofacitinib und Sirolimus als Einzelfallentscheidung zur Verfügung.

Artikuläre bzw. muskuloskelettale Beteiligung: Hier werden verschiedene Formen unterschieden.

Kardiale Beteiligung: Die Herzsarkoidose tritt nur in ca. 5 % der Fälle relevant auf, ist aber mit einer hohen krankheitsspezifischen Mortalität, vor allem durch plötzlichen Herztod bei Arrhythmien, gekennzeichnet. Auch eine isolierte Herzbeteiligung ist möglich. Durch die granulomatöse Inflammation im Myokard kann es einerseits zu Erregungsleitungsstörungen und ventrikulären Arrhythmien kommen, andererseits – seltener – auch zu Vernarbung und dilatativer Kardiomyopathie. Alarmzeichen, die auch beim asymptomatischen Patienten immer wieder abgefragt werden sollten, sind Palpitationen und Synkopen sowie Zeichen bzw. Symptome der Herzinsuffizienz. Auch eine pulmonal nichterklärbare Dyspnoe sollte bei SarkoidosepatientInnen kardial abgeklärt werden. Zur Diagnostik kommt neben Routinetests, wie (Langzeit‑)EKG und Echokardiographie, primär die Herz-MRT zum Einsatz, in der sich im klassischen Fall das myokardiale „late enhancement“ zeigt. In unklaren Fällen ist auch eine Fasting-¹⁸F‑FDG-PET/CT möglich, wobei 12–24 h eine fettreiche Diät ohne Kohlenhydrate, gefolgt von Fasten über 12–18 h eingehalten werden müssen und vor Untersuchung meist noch i.v.-Heparin gegeben wird. Von einer Endomyokardbiopsie kann bei bereits gesicherter oder hochwahrscheinlicher Sarkoidose (typische Untersuchungsbefunde, extrakardiale Histologie) meistens abgesehen werden.

Neben einer forcierten immunsuppressiven Therapie (initial meist Steroid + Methotrexat) und einem längeren Therapieintervall kann weiterführend auch eine primärprophylaktische Implantation eines implantierbaren Kardioverter-Defibrillators (ICD) nötig werden.