Vitamin D und Prädiabetes

Vitamin D ist unumstritten ein wichtiger Regulator für die Kalzium-Homöostase und die Knochenmineralisierung. Zunehmend wird es als systemisch und metabolisch relevant in vielen Erkrankungen wahrgenommen. Es spielt eine Rolle im Immunsystem [1], in der Onkologie [2] und in letzter Zeit zunehmend in der Entwicklung eines Typ-2-Diabetes mellitus. Die Endocrine Society behandelte in ihren neuen Leitlinien 16 praktische Fragen zum Vitamin-D-Einsatz und rät besonders zur Vitamin-D-Supplementierung bei Kindern/Jugendlichen und Älteren, Prädiabetiker:innen und Schwangeren [3].

Beide Erkrankungen – Vitamin-D-Mangel sowie Prädiabetes bzw. Typ-2-Diabetes mellitus (T2D) – haben eine hohe Prävalenz. Prognosen zeichnen ein Bild, in dem in den meisten Ländern T2D in den nächsten Jahrzehnten zu einem ernsthaften Versorgungsproblem heranwachsen könnte, jegliche präventive Maßnahmen wären daher dringend notwendig. Erforderliche permanente Lebensstilumstellungen bei Patient:innen sind oft schwierig umzusetzen. Ein hoher Anteil an hochverarbeiteten Lebensmitteln und große Mengen an zugesetztem Zucker sowie der zunehmende Bewegungsmangel tragen ebenfalls zu den steigenden Prävalenzzahlen bei.

Die Prävalenzen rund um Adipositas, Insulinresistenz bis hin zu Typ-2-Diabetes sind in den letzten Jahrzehnten massiv angestiegen.

Globale Daten von 2017 berichten über eine Prävalenz des Typ-2-Diabetes von rund 462 Mio. Individuen, nachdem sich die Inzidenz in den letzten Jahrzehnten (1990–2017) verdoppelt hat. Dies entspricht 2017 etwa 6,3 % der Weltbevölkerung. Dabei sind geschätzt 1 Mio. Todesfälle pro Jahr direkt auf Diabetes mellitus zurückzuführen [4]. Bei weiteren 374 Mio. Menschen besteht eine gestörte Glukoseregulierung/ein Prädiabetes, wobei ein deutlicher Anstieg in der zweiten Lebenshälfte zu sehen ist [5]. Des Weiteren hat der GDB (Global Burden of Disease vom Institute of Health Metrics and Evaluation der Washington Universität) den DALY-Score (Disability-adjusted Life Years) für Typ-2-Diabetes mellitus berechnet. Der DALY-Score gibt die Jahre an „verlorener“ Gesundheit von Patient:innen an und hier rangierte Typ-2-Diabetes mellitus auf dem 7. Rang aller Erkrankungen weltweit [4], wobei die Anzahl an Jahren mit gesundheitlicher Einschränkung (YLD) im DALY-Score für Typ-2-Diabetes mellitus überwiegt [6]. Dies unterstreicht auch das Robert Koch-Institut (RKI) mit jüngsten Zahlen für Deutschland, in denen sich eine stagnierende Prävalenz zeigt bei rund 450.000 bis 540.000 Betroffenen. In Regionen mit hohen sozioökonomischen Standards herrscht eine geringere Inzidenz (0,67 %) und in Regionen mit niedrigerem sozioökonomischem Standard eine höhere Inzidenz (0,87 %) [7].

Auch der Vitamin-D-Mangel ist sehr häufig. In einer breiten europäischen Populationsanalyse mittels standardisierter retrospektiver Analysen von 25-Hydroxyvitamin‑D (25(OH)D) im Serum zeigte sich, dass 40 % der Bevölkerung in Europa einen Vitamin-D-Mangel (< 20 ng/ml) und 13 % einen schweren Vitamin-D-Mangel (< 12 ng/ml) haben, wobei interessanterweise nördliche Staaten eine niedrigere Prävalenz als westliche bis mitteleuropäische Staaten aufwiesen [8].

Bei der rezenten repräsentativen Analyse einer deutschen Stichprobe (n = 6995) durch das RKI waren noch schlechtere Werte ersichtlich – rund 62 % der Allgemeinbevölkerung hatten einen Vitamin-D-Mangel und 30 % einen schweren Mangel ([9]; Abb. 1).

Die Prognosen für beide Erkrankungen scheinen sich in den nächsten Jahren wohl nicht umzukehren. Es wird geschätzt, dass bereits im Jahr 2045 rund 693 Mio. Menschen an T2D leiden werden. Am stärksten betroffen sind in diesem Fall Entwicklungsländer [5].

Allen voran unterliegt der individuelle Vitamin-D-Status einer genetischen Grundlage und saisonalen Veränderungen. So befindet sich der 25(OH)-Vitamin-D-Wert während der Sommermonate bei rund 70 % der Deutschen über einem Spiegel von 50 ng/ml, jedoch befinden sich in den Wintermonaten nur mehr 10–20 % über diesem Wert. Dies liegt einerseits am veränderten Einfallswinkel der Sonne, aber auch an den kürzeren Sonnenstunden im Winter [9]. Ein weiterer Risikofaktor ist dunkler pigmentierte Haut. In dieser Subgruppe zeigte sich eine stark erhöhte Prävalenz (9-fach) für einen Vitamin-D-Mangel. Zudem hat Vitamin-D-Mangel auch einen sozialen Faktor. Sozial schwächere Menschen kaufen tendenziell weniger qualitativ hochwertige Lebensmittel wie z. B. Fisch, welcher eine wichtige Quelle für Vitamin D darstellen kann. In diesem Zusammenhang ist außerdem der Faktor Übergewicht zu erwähnen. Es konnten 10–50 % geringere Vitamin-D-Spiegel in Patient:innen mit einem Body-Mass-Index (BMI) > 30 kg/m² gefunden werden [10]. Einen weiteren Risikofaktor stellt generell Immobilität dar. Betroffen sind hier vor allem ältere Menschen in Altersheimen/Pflegeheimen sowie geriatrische Patient:innen [11].

Die Risikofaktoren für T2D sind vielseitig, überschneiden sich aber in Bereichen mit denen eines Vitamin-D-Mangels. Zu nennen sind einerseits genetische Prädispositionen, andererseits die Lebensstilführung. Einer der stärksten Risikofaktoren ist Adipositas. Dazu kommen Erscheinungen des metabolischen Syndroms wie Hypertension, Insulinresistenz und Dyslipidämie [12]. Aber auch eine übermäßige abdominale Fettmasse oder geringe physische Aktivität stellen Risiken dar [13].

In den letzten Jahren konnte in Beobachtungsstudien ein klarer inverser Zusammenhang zwischen dem 25-Hydroxyvitamin-D-Spiegel und Prädiabetes sowie der Entwicklung eines Typ-2-Diabetes mellitus gezeigt werden [14]. In darauffolgenden randomisiert kontrollierten Studien (RCTs) wurde untersucht, ob Vitamin-D-Supplementierung einen Einfluss auf die Entwicklung eines T2D bei Menschen mit Prädiabetes hat.

Frühere große RCTs verwendeten sehr niedrige Vitamin-D-Dosen von nur 400 [15] bzw. 800 IU/Tag [16]. In einer Metaanalyse von 2020 (9 RCTs an > 40.000 Individuen) konnte schließlich gezeigt werden, dass vor allem RCTs mit höher dosierten Vitamin-D-Gaben das Risiko für Typ-2-Diabetes mellitus signifikant reduzierten – dabei zeigte sich eine relative Risikoreduktion von 12 % (RR 0,88–, 95 % CI 0,79–0,99) [17].

Noch klarer zum Ausdruck brachte dies das Team rund um Anastasios Pittas in einer IPDMA (individuelle Patient:innendaten-Metaanalyse), in der die drei relevanten großen RCTs aus den USA (D2D-Studie [18]), Norwegen (TROMSO-Studie [19]) und Japan (DPVD-Studie [20]) analysiert wurden. Es waren insgesamt 4190 Patient:innen, die unter Prädiabetes litten und ein durchschnittliches Alter von 61 Jahren hatten, in dieser Metaanalyse inkludiert [21].

Die Behandlungsregimes waren unterschiedlich: 4000 IU Vitamin D3 täglich in der D2D-Studie, 20.000 Vitamin D3 in der TROMSO-Studie und der aktive Metabolit Eldecalcitol in der DPVD-Studie.

Dies entspricht einer NNT(Number Needed to Treat)-Rate von 30, worunter man versteht, dass 30 Menschen mit Prädiabetes über drei Jahre hinweg Vitamin D einnehmen müssen, damit eine/r weniger einen Diabetes entwickelt. Im Vergleich zeigten die alten Daten der DPP-Studie mit anderen Interventionsmöglichkeiten wie tiefgreifende Lebensstilmodifikation (150 min Sport/Woche und 7 % Gewichtsreduktion, regelmäßige professionelle Begleitung über Monate) eine NNT von 7 und Metformin eine von NNT von 14.

Es sei hier noch erwähnt, dass Metformin ab einem BMI > 35 kg/m² am effektivsten wirkt und bei BMI < 30 kaum. Im Gegensatz dazu scheint eine Lebensstilmodifikation bei Älteren sowie bei einem BMI < 30 kg/m² besonders wirksam zu sein [22].

Hochinteressant und aktuell sind die Effekte von GLP-1-Agonisten (z. B. Liraglutid, Semaglutid) auf die Entwicklung eines Typ-2-Diabetes mellitus. Bei täglicher Applikation von 3 mg Liraglutid konnte eine Risikoreduktion von 80 % für das Neuauftreten eines Typ-2-Diabetes mellitus gezeigt werden [23]. Liraglutid im Konkreten entspricht einer NNT von 3. Aber auch bei dem dualen GLP-1/GIP-Agonisten Tirzepatid ist eine 60 %ige Risikoreduktion bei wöchentlicher Applikation von zumindest 10 mg beschrieben [24]. Verfügbarkeit und Kosten schränken eine breite Anwendung aktuell jedoch stark ein.

Diskussionswürdig sind jedenfalls die Kosten der besprochenen Diabetespräventionsmaßnahmen im Vergleich zu Vitamin D. Klar ist, dass tiefgreifende Lebensstilmodifikationen einer großen Schwankungsbreite unterliegen, wobei dies von den persönlichen Ausgaben und Präferenzen der Patient:innen abhängt. Die höchsten Kosten entstehen bei personalintensiven ambulanten oder stationären Rehabilitationsaufenthalten.

Bei Arzneimitteln kann man auf den Erstattungskodex (EKO) zurückgreifen, für Vitamin D belaufen sich die Kosten für Arzneimittel pro Tag auf 3 Cent bis 11 Cent je nach Dosierung (1000–4000 IE/d) und Präparat (z. B. Gerovit/Oleovit), Nahrungsergänzungsmittel sind weniger stark reguliert und oft sogar teurer. Die Kosten für Metformin belaufen sich auf rund 12 Cent pro Tag (2 × 850 mg).

Im starken Gegensatz dazu stehen die Kosten der GLP-1-Agonisten. Sie belaufen sich pro Tag auf rund 12 €, wenn man die Applikation von 3 mg Liraglutid täglich, wie in der SCALE-Studie, heranzieht [23]. Bei Semaglutid sind die Kosten geringer, bei Tirzepatid sind sie höher, wobei je nach Land und persönlich verwendeter Dosis starke Unterschiede bestehen. Anzumerken ist hier auch die bis auf weiteres schwierige Liefersituation (Tab. 1).

Die drei in der IPDMA von Pittas zusammengefassten Studien wurden noch detaillierter untersucht. Sie hatten nicht nach Vitamin-D-Status selektiert, eine Subgruppenanalyse zeigte jedoch bei schwerem Vitamin-D-Mangel (< 12 ng/ml) einen größeren Benefit mit einer Hazard Ratio (HR) = 0,58. Auch je nach erreichtem Spiegel zeigten sich weitere deutliche Unterschiede: Teilnehmer:innen, die einen mittleren 25-Hydroxyvitamin-D-Spiegel von 40 bis 50 ng/ml bzw. ≥ 50 ng/ml erreichten, erzielten eine stärkere Risikoreduktion von HR = 0,38 bzw. 0,24. In absoluten Zahlen bedeutet dies gegenüber der 3,3 %igen Reduktion in der Gesamtgruppe sogar eine Risikoreduktion von 11,4 % bzw. 18,1 %, was dem 3‑ bis 6‑fachen Behandlungseffekt entspricht [21].

Weiters hatte auch der BMI einen Einfluss auf die Wirksamkeit von Vitamin D bei Prädiabetes. Ein BMI von > 30 kg/m² ging in der D2D- und der TROMSO-Studie mit keiner Verbesserung des Risikos für Typ-2-Diabetes mellitus einher. Im Gegensatz dazu hatte die japanische DPVD-Studie ein aktives Vitamin-D-Präparat (Eldecalcitol) verwendet und es wurde keine Abschwächung des positiven Ergebnisses bei Patient:innen mit BMI > 30 kg/m² beobachtet [21].

Dies ist wahrscheinlich auf den lipophilen Charakter des Vitamin D zurückzuführen, welches in subkutanem und ektopem Fettgewebe gespeichert wird. Außerdem ist das wichtige Enzym CYP2R1, welches man zur Aktivierung von Vitamin D benötigt, bei Patient:innen mit Übergewicht weniger stark exprimiert.

Ein letzter entscheidender Punkt ist die Dosierung der Vitamin-D-Gabe. Nur unter einer Dosierung von zumindest 1000 IE Vitamin D pro Tag erreichten Patient:innen eine signifikante Risikoreduktion (RR 0,88 [0,79–0,99]), wohingegen niedrigere Vitamin-D-Gabe (< 1000 IE/d) keinen Benefit erreichte. Weiters wurde auch kein erhöhtes Risiko für Nierensteine und Hyperkalzämie bei hochdosierter Vitamin-D-Gabe erkannt [21].

Ein weiterer beobachteter Endpunkt ist die Normalisierung der Nüchtern-Blutzucker-Regulation unter Vitamin-D-Gabe. So kann Vitamin D zur Normalisierung der Blutzuckerregulation um bis zu 30 % beitragen [21]. Dies ist vor allem im Hinblick auf langfristige Folgeerkrankungen des Typ-2-Diabetes mellitus wie z. B. eine diabetische Retinopathie/Neuropathie wichtig.

Es sind viele Details, die in der rezenten IPDMA analysiert wurden und nun ein schlüssiges Bild ergeben: Menschen mit Prädiabetes profitieren von einer Vitamin-D-Supplementierung vor allem, wenn sie zusätzlich unter einem Vitamin-D-Mangel leiden und einen BMI < 30 kg/m² haben. Die Resultate sprechen für eine Treat-to-Target-Strategie und es sollte ein Vitamin-D-Zielwert von 40–60 ng/ml (oder 100–150 nmol/l) angepeilt werden, dies sollte auch einige Monate nach Einleitung einer Supplementierung überprüft werden. Ebenso empfiehlt dies die Endocrine Societey unter anderem anhand der dargelegten Daten. In ihren neuesten klinischen Leitlinien haben sie weiteren Gruppen wie Kindern und Jugendlichen, Personen über 75 Jahren, schwangere Frauen und Personen mit Prädiabetes eine Vitamin-D-Supplementierung empfohlen. Besonders hervorzuheben ist die mittlere Dosis von 3500 IU pro Tag, welche sich für Personen mit Prädiabetes aus den Analysen der Endocrine Society ergibt [3].

Adipositas und Typ-2-Diabetes mellitus (T2D) sind in den letzten Jahrzehnten stark angestiegen. Sowohl einige Risikofaktoren als auch Prävalenzzahlen sind Diabetes mellitus und Vitamin-D-Mangel gemein. Neueste Analysen zeigen uns einen kleinen, aber wichtigen Erfolg durch Vitamin-D-Supplementierung für Patient:innen mit Prädiabetes. Vitamin D ist sicher, kostengünstig und mit einer Number Needed to Treat (NNT) von 30 eine nicht zu unterschätzende Strategie. Besonders höher dosierter Einsatz bei Patient:innen mit einem Body-Mass-Index (BMI) < 30 kann das Entstehen von Typ-2-Diabetes mellitus reduzieren sowie die Normalisierung des Nüchtern-Blutzuckers begünstigen. Neben intensiven Lebensstiländerungen kann mit Vitamin D ein weiteres kosteneffizientes und flächendeckend verfügbares Mittel zur Diabetesprävention eingesetzt werden.