Chronisch nicht bakterielle Osteomyelitis im Kindesalter

Vorstellung eines 16-jährigen Leistungsfußballers in der Kinderchirurgischen Notfallsambulanz wegen seit 1 Woche bestehender Schmerzen am Rippenbogen. Ein auslösendes Trauma war nicht erinnerlich. 2 Wochen zuvor bestand ein respiratorischer Infekt ohne Fieber. Klinische Untersuchung, Thorax-Röntgen, Blutbild und CRP waren unauffällig. Es erfolgte die Verordnung von NSAR bei Bedarf. 4 Wochen später erfolgte die Wiedervorstellung des Patienten wegen neu aufgetretener Schmerzen im unteren LWS-Bereich. Die MRT-Untersuchung der LWS zeigte eine Protrusion der Bandscheibe L5/S1. Eine mehrwöchige intensivierte Schmerztherapie und begleitender Physiotherapie erbrachte keine Besserung. Im Weiteren entwickelte der Patient starke, immobilisierende Schmerzen im Beckenbereich, sodass eine weitere Bildgebung erfolgte. Im MRT zeigte sich eine ausgeprägtes Knochenmarksödem im linken Os ileum mit KM-Anreicherung und Periostreaktion (Abb. 1b). Bei nunmehr gering erhöhten Entzündungswerten erfolgte bei Verdacht auf eine bakterielle Osteomyelitis eine 4‑wöchige Antibiose mit Clindamycin. Die laborchemische Erregerdiagnostik blieb negativ. Unter Antibiose kam es zur Normalisierung der entzündlichen Laborbefunde bei unveränderter Schmerzsymptomatik.

Nach einer interdisziplinären chirurgisch-rheumatologischen Vorstellung erfolgte die weiterführende Bildgebung mit Durchführung eines Ganzkörper-MRTs. Dieses zeigte neben den Knochenläsionen im Os sacrum mit ausgedehnter entzündlicher Mitbeteiligung der Glutealmuskulatur und Erguss im linken SI-Gelenk, weitere entzündliche Läsionen in der 3., 4. und 7. Rippe.

Bei Nachweis entzündlicher Knochenläsionen an mehreren und für CNO typischen Lokalisationen wurde bei gleichzeitigem Vorliegen einer ausgeprägten Akne conglobata (Abb. 1a) und unauffälligen Laborbefunden die Diagnose „CNO“ gestellt. Eine kurzfristige Steroidtherapie über 4 Wochen führte zur raschen Besserung. Auch die Akne besserte sich darunter deutlich. Bei fehlender Wirbelsäulenbeteiligung erfolgte die weitere Therapie mit einem TNFα-Antagonisten (Etanercept), worunter es zu einer raschen und anhaltenden klinischen und radiologischen Remission über 12 Monate kam.

Die CNO ist eine entzündliche Erkrankung des Knochens, die alle Strukturen – Spongiosa, Kompakta und Periost – betrifft. Kennzeichen sind spontan auftretende Läsionen, bei denen sich per definitionem keine lebenden Erreger, Erregerbestandteile oder Erreger-DNA nachweisen lassen.

Seit der Erstbeschreibung der Erkrankung im Jahr 1972 [2], hat sich die Terminologie mehrmals verändert. Eine international gültige Klassifikation fehlt. „CNO“ ist der aktuell am häufigsten verwendete und umfassendste Begriff. Der früher eingeführte und heute noch häufig synonym verwendete Begriff „Chronisch rekurrierende multifokale Osteomyelitis“ (CRMO) beschreibt den schwersten Phänotyp. Der Begriff „SAPHO-Syndrom“ (Synovitis, Akne, Pustulosis, Hyperkeratose, Hyperostose und Osteitis) beschreibt wahrscheinlich dieselbe Krankheitsentität beim Erwachsenen [3, 4].

Die Erkrankung ist selten. Die Inzidenz wird mit 0,4 auf 100.000 Kindern angegeben [5]. Laut Meinung anderer Autoren und eigener Einschätzung ist von einer deutlich höheren Prävalenz von geschätzt mehr als 1 auf 10.000 Fällen auszugehen [6]. Betroffen sind vor allem Kinder im späten Kindes- und Jugendalter. Säuglinge und Kleinkinder sind selten betroffen [7].

Die genaue Pathophysiologie der CNO bleibt trotz intensiver Forschung weiterhin unbekannt. Autoinflammationsmechanismen, genetische Ursachen oder eine reaktiv inflammatorische Erkrankung im Anschluss an eine noch nicht definierte Infektion auf Basis einer genetischen Neigung wurde als mögliche Pathogenese diskutiert. Aufgrund der klinische Charakteristik mit spontan auftretenden Entzündungen, dem fehlendem Nachweis hochtitriger Autoantikörper und/oder autoreaktiver Lymphozytenpopulationen, wird die CNO als Autoinflammationserkrankung klassifiziert [8, 9].

Bekannt ist ein Ungleichgewicht in der Expression von pro- und anti-inflammatorischer Zytokine. Einer gesteigerten Expression und Aktivierung von IL‑1, IL‑6, TNF-alpha in Monozyten steht eine reduzierte Expression des immunregulatorischen Zytokins IL-10 gegenüber [10]. Ein Mangel an IL-10 trägt u. a. zu einem gesteigerten Zusammenbau von NLRP3-Inflammasomen bei, welches das pro-inflammatorische Zytokin Il-1β aktivieren kann [11, 12].

Im Unterschied zu anderen Inflammasom-assoziierten autoinflammatorischen Erkrankungen wurden bei CNO aber bisher keine einzelnen auslösenden Mutationen in Inflammasom-assoziierten Genen gefunden. Die nur bei einzelnen Patienten gefundenen genetischen Varianten (u.a im FBLIM1-, IL1RN-, FGR- und MEFV-Gen) weisen darauf hin, dass weitere bisher unbekannte Faktoren für die Krankheitsentstehung von Bedeutung sind.

Eine der CRMO verwandte Multisystemerkrankung ist das Majeed-Syndrom. Der autosomal-rezessiv vererbten Erkrankung liegen Mutationen im LPIN2-Gen zugrunde. Charakteristisch sind neben der CRMO, eine kongenitaler dyserythropoetische Anämie und neutrophile Dermatose. Die Krankheit ist extrem selten und manifestiert sich in den ersten 2 Lebensjahren.

Das Leitsymptom der CNO sind wiederkehrende Knochenschmerzen an einer oder mehreren Stellen. Entzündliche Mitbeteiligungen von Gelenken und weiteren Organsystemen sind möglich.

Die entzündlichen Knochenläsionen können uni- oder multifokal auftreten und prinzipiell jeden Knochen, mit Ausnahme des Neurokraniums, betreffen. Prädilektionsstellen sind die Metaphysen der langen Röhrenknochen, die Wirbelsäule, sowie Knochen des Becken- und Schultergürtels. Ein unifokaler Befall wird bei einem Viertel der Patienten beobachtet [7, 13, 14] und betrifft typischerweise die Clavikula oder Mandibula (Abb. 2). Die Struktur der Knochenläsionen variiert mit dem zeitlichen Verlauf. Sie ist initial unauffällig, in der Folge osteolytisch und später sklerotisch und hyperostotisch. Mischbilder sind häufig und reflektieren den chronisch rekurrierenden Verlauf (Abb. 3). Das Ausmaß der Hyperostosen kann beträchtlich sein und ist Folge der chronischen Entzündung des Periosts.

Begleitende Gelenksschwellungen und/oder-steifheit werden in 20–40 % der Fälle berichtet [7, 14]. Diese sind nicht nur auf Gelenke in der Nähe der Knochenläsionen beschränkt, sondern können auch weit davon entfernt auftreten. Eine Arthritis kann vor, zeitgleich oder nach der Diagnosestellung „CNO“ auftreten. Bei einzelnen Patienten können die Diagnosekriterien einer Enthesitis-assoziierten Arthritis erfüllt sein. Spätere Übergänge in das Vollbild einer Spondylarthropathie im Erwachsenenalter wurde berichtet [15].

Entzündliche Mitbeteiligungen anderer Organsysteme betreffen zumeist die Haut. Typisch sind psoriasiforme Veränderungen, insbesondere eine palmoplantare Pustulose, sowie schwere Akneformen, insbesondere eine Akne conglobata. Die zweithäufigste extraossäre Manifestation sind chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED), die in bis zu 10 % der Patienten berichtet werden. Begleitende Lymphknotenschwellungen und Hepatosplenomegalie sind beschrieben [7] Eine Lungenbeteiligung sind selten [16].

Die Krankheitsverläufe sind heterogen. Neben monophasischen Verläufen sind chronisch rekurrierende, sowie primär chronische Verläufe beschrieben.

Die Diagnose „CNO“ ist eine Ausschlussdiagnose und kann im Einzelfall herausfordernd sein. Sie basiert auf den klinischen Symptomen und radiologischen Befunden. Die Labordiagnostik zeigt unspezifische Befunde. Wichtige Differentialdiagnosen der CNO sind in Tab. 1 dargestellt.

Leitsymptom der CNO ist der chronische Knochenschmerz. Ein Diagnosepfad ist in Abb. 4 abgebildet.

Bei der CNO finden sich meist keine wegweisenden Befunde. Manche Patienten zeigen eine Leukozytose und moderate Erhöhung der Inflammationsmarker. IgG-Erhöhungen werden bei einigen Patienten als Ausdruck einer chronischen Immunstimulation gefunden. Bei Patienten mit spondylarthritischem Phänotyp findet sich eine Assoziation mit HLA-B27. Spezifische Biomarker stehen bei CNO derzeit routinemäßig nicht zur Verfügung. Die Labordiagnostik dient im Wesentlichen dem Ausschluss anderer Differentialdiagnosen.

Die Bildgebung dient der Diagnosestellung, dem Ausschluss von Differentialdiagnosen, sowie der Beurteilung des Therapieansprechens.

Indikation zur Knochenbiopsie sind der Ausschluss eines infektiösen oder malignen Geschehens. Sie ist insbesondere bei unifokalem Befall oder atypischen Lokalisationen großzügig zu stellen. Das histologische Bild der CNO ist sehr variabel und ändert sich über die Zeit. In der Frühphase finden sich entzündliche Infiltrate mit Granulozyten und Monozyten, in der Spätphase dominieren Lymphozyten und Plasmazellen. Je länger die Erkrankung fortschreitet, umso mehr treten Reparationsvorgänge in den Vordergrund. Überschießende Osteoidbildung und eine deutliche Markraumfibrose sind charakteristisch (Abb. 6).

Häufig findet sich ein Mischbild aus akuter und chronischer Entzündung, sowie reparativen Umbauvorgängen als Zeichen des rekurrierenden Verlaufs [9]. Die Abgrenzung zu einer chronisch-bakteriellen Osteomyelitis kann schwierig sein. Die mikrobielle und molekularbiologische Aufarbeitung der Knochenbiopsie sollte eine bakterielle Kultur, molekulargenetische Untersuchung auf Bakterien (z. B. 16 s rNA PCR), sowie Untersuchung auf typische und atypische Mykobakterien inkludieren.

Therapieziel ist die klinische Beschwerdefreiheit. Bezüglich der Notwendigkeit des Erreichens einer kompletten radiologischen Remission herrscht derzeit kein internationaler Konsens. Letztere wird bei vielen Patienten trotz klinischer Beschwerdefreiheit nicht erreicht. Vergleichende prospektive Langzeitverläufe sind nicht publiziert. Die Festlegung des Therapieziels erfolgt im Konsens mit dem Patienten bzw. den Eltern. Auf die Notwendigkeit einer konsequenten Therapie sollte bei multifokalem Befall, strukturellen Veränderungen der Wirbelsäule oder erhöhten Inflammationsmarkern hingewiesen werden. Die Therapie folgt dem treat-to-target Konzept. Zur Einschätzung der Krankheitsaktivität steht ein validierter disease activity score (PedCNO-Score) zur Verfügung, der neben der Arzt- und Patientenbewertung, dem CHAQ (Childhood Health Assessment Questionnaire) und der BSG, auch die Anzahl der radiologischen Knochenläsionen im MRT erfasst [14, 19].

Die Prognose der CNO ist unter frühzeitiger konsequenter entzündungshemmender Therapie deutlich besser als unter bedarfsorientierter Schmerztherapie [19]. Die aktuellen Therapieempfehlungen basieren auf retrospektiven Fallserien und Expertenmeinungen. Bei den bei CNO eingesetzten Medikamenten handelt es sich in Ermangelung kontrollierter Studien und damit fehlender Zulassung um einen „off-lable-use“.

Physiotherapeutische Maßnahmen sind hilfreich bei schmerzhaften Schonhaltungen und Funktionsstörungen, sowie begleitender Arthritis mit Bewegungseinschränkungen. Von größeren operativ-rekonstruktiven Maßnahmen mit mutilierenden Resektionen sollte Abstand genommen werden [35].

Die Prognose der CNO kann bei frühzeitiger und konsequenter antientzündlicher Therapie als günstig eingestuft werden [7, 19]. Monophasische Verläufe und Spontanremissionen bei milden Verläufen wurden berichtet [13]. Zumeist verläuft die Erkrankung jedoch chronisch-rezidivierend mit Schüben über mehrere Jahre. Nach ein bis fünf Jahren sind ca. 40 % der Kinder in klinischer Remission [36].

Das Erreichen einer medikamentenfreien Remission wurde in größeren Kohorten mit großer Variabilität zwischen 13 % [13] und 67 % [37] berichtet. Bei einem kleinen Teil der Patienten kommt es im Langzeitverlauf zu teils erheblichen Beeinträchtigung der körperlichen und psychosozialen Entwicklung. Strukturelle Komplikationen beinhalten Knochen- und Gelenksdeformitäten mit funktionellen Einschränkungen oder lokalen Wachstumsstörungen durch Beteiligung der Epiphysenfugen. Bei Befall der Wirbelsäule können Kyphosen und Skoliosen infolge asymmetrischer Destruktionen, sowie Vertebra plana und pathologische Frakturen auftreten [38].

Chronische Schmerzen und die mögliche Entwicklung von sekundären Schmerzverstärkungssyndromen führen zu weiteren Einschränkungen der Lebensqualität. Übergänge der CNO in eine spätere Spondylarthropathie wurde in einigen Kohorten bei HLA-B27 positiven Patienten berichtet [7, 14]. Ungünstige Faktoren für einen schwereren Verlauf sind multifokaler Befall, HLA-B27-Positivität, extraossäre Manifestationen, eine positive Familienanamnese für assoziierte Erkrankungen und anhaltend erhöhte Entzündungsmarker [13, 14].

Bei Kindern und Jugendlichen mit chronischen Knochenschmerzen sollte frühzeitig an die Diagnose CNO gedacht werden. Die Diagnosestellung kann im Einzelfall schwierig sein und erfordert den Ausschluss eines großen Spektrums anderer Erkrankungen. Der Krankheitsverlauf ist variabel. Bei frühzeitiger Diagnose und effizienter Behandlung ist die Prognose als günstig zu erachten. Andernfalls drohen in Einzelfällen schwere körperliche und psychische Beeinträchtigungen. Kinder und Jugendlichen mit CNO benötigen eine Anbindung an ein erfahrenes Kinderrheumatologisches Zentrum.