Neue Therapiemöglichkeiten der Alopecia areata

Der Haarfollikel ist eines von wenigen Organen, das durch ein sog. Immunprivileg vom Immunsystem besonders geschützt ist [5]. Dieses Immunprivileg äußert sich durch ein Herunterregulieren von MHC-I-Molekülen und Beta-2-Mikroglobulin, sodass die Präsentation von Autoantigenen zu T‑Zellen verhindert wird. Zusätzlich werden im Bereich des Haarfollikels mehrere immuninhibitorische Moleküle, wie z. B. TGF-β1, IL-10, „melanocyte-stimulating hormone“ (ɑMSH), und „vasoactive intestinal peptide“ (VIP), exprimiert [6]. Eine Immunantwort gegen den Haarfollikel kann daher nur zustandekommen, wenn dieses Immunprivileg kollabiert.

In der Alopecia areata wurde primär von T‑Zellen exprimiertes Interferon gamma (IFN-γ) als treibender Faktor für die Hemmung des Immunprivilegs identifiziert [7]. Wenn man beispielsweise IFN‑γ in C3H/HeJ-Mäusen blockiert, entwickeln diese keine Alopecia areata mehr, sondern werden dagegen resistent [8]. Da jedoch der Haarfollikel initial vor T‑Zellen durch das Immunprivileg geschützt ist, ist die Frage, wie sich dieser T‑Zell-vermittelte Kollaps des Immunprivilegs entwickeln kann, ungelöst.

Die häufigste Komorbidität einer Alopecia areata ist die atopische Dermatitis. Eine umfassende Studie von Laitinen et al. zeigte, dass 60 % der Patienten mit einer Alopecia areata in einer finnischen Kohorte an einer weiteren Erkrankung litten [9]. Die mit Abstand häufigste Erkrankung war dabei eine atopische Dermatitis, gefolgt von Schilddrüsenerkrankungen. Während eine atopische Dermatitis klinisch diagnostiziert werden kann, sollte daher bei jedem Patienten mit einer Alopecia areata die Schilddrüse kontrolliert werden.

Bei der lokalisierten Form der Alopecia areata gilt topisches oder intrakutan appliziertes Kortison als Mittel der Wahl [11]. Bei Erwachsenen ist intrakutan appliziertes Kortison wirksamer als topisches und sollte im Abstand von 1 cm in einem Raster läsional gequaddelt werden. Die wichtigste mögliche Nebenwirkung dieser Therapie ist das Auftreten von lokalen Atrophien. Die Häufigkeit des Auftretens dieser Nebenwirkung hängt vor allem mit der Konzentration des verabreichten Kortisons ab. Für die Kopfhaut wird allgemein eine Konzentration von 2,5–10 mg/ml Triamcinolon empfohlen, für das Gesicht (Augenbrauen, Bart) 2,5–5 mg/ml [12]. Bei diesen Konzentrationen kann bei streng intrakutaner Applikation von einem sehr geringen Risiko ausgegangen werden, wobei das Risiko einer Atrophie bei einer Konzentration über 5 mg/ml (Kopfhaut) bzw. über 2,5 mg/ml (Gesicht) deutlich ansteigt. Eine rezente Metaanalyse über die Wirksamkeit von intraläsionalem Kortison zeigte eine Ansprechrate von 60 % (weniger als 5 mg/ml), 80 % (5 mg/ml) und 75 % (10 mg/ml), wobei es bei 3 % der Patienten bei 5 mg/ml und 20 % der Patienten bei 10 mg/ml zu einer Atrophie kam [12]. Es scheint somit bei Konzentrationen über 5 mg/ml zu keiner erhöhten Wirkung, jedoch zu einer deutlichen Zunahme der Nebenwirkungen zu kommen. Bei einer Behandlung sollte eine Gesamtdosis von 20–40 mg Triamcinolon nicht überschritten werden. Wenn mit dieser Menge nicht mehr alle betroffenen Bereiche ausreichend behandelt werden können, sollte eine systemische Therapie begonnen werden.

Bei Kindern wird als Erstlinientherapie – wenn ein Behandlungswunsch der Patienten besteht – ein topisches Steroid empfohlen. Hier wurde in einer vergleichenden Studie (an Erwachsenen) ein Ansprechen von ca. 50 % beobachtet [13].

Insgesamt kann das Ansprechen auf eine lokale Therapie frühestens nach 6 bis 8 Wochen beurteilt werden. Die Therapie sollte (bei intraläsionalem Kortison alle 4 bis 6 Wochen) so lange fortgeführt werden, bis es zu einem kompletten Nachwachsen gekommen ist.

Topische Immuntherapien werden seit über 45 Jahren für die Behandlung der Alopecia areata eingesetzt [14]. Hier wird ein potentes Kontaktallergen auf die betroffene Haut aufgetragen, um durch die Entzündung der allergischen Kontaktdermatitis immunregulatorische Mechanismen zu aktivieren bzw. zu verstärken. Am häufigsten wird hier Diphenylcyclopropenone (DPCP) als Kontaktallergen verwendet. Die Behandlung wird meist einmal pro Woche mit steigenden Konzentrationen durchgeführt, bis eine milde Kontaktdermatitis ausgelöst wird. Ein Ansprechen tritt meist nach ca. 3 Monaten auf [15]. Bei fehlendem Ansprechen nach 6 Monaten wird von einem Therapieversagen gesprochen. Die Ansprechrate wurde in unterschiedlichen Studien mit 9–85 % angegeben, wobei es in der größten Studie mit DPCP mit insgesamt 139 Patienten zu einem Ansprechen bei 50 % kam [16]. Das Hauptproblem aller Studien ist, dass sowohl die Nachbeobachtungszeit als auch die Kriterien eines Ansprechens nicht konsistent sind. Auch bei der Immuntherapie werden die Rezidivraten mit über 85 % bei Kindern angegeben. Zusätzlich konnte eine frühe Studie von Tosti et al. keinen Vorteil einer Immuntherapie gegenüber Placebo bei „patch-type“ Alopecia areata finden [17]. Der Stellenwert der Immuntherapie wird daher von manchen Autoren kontroversiell diskutiert.

Systemisches Kortison ist die klassische Therapie der fortgeschrittenen Alopecia areata [11]. Als Startdosis wird meist 0,4–0,6 mg/kg Körpergewicht Prednisolon empfohlen. Die Dosis sollte dann über mindestens 12 Wochen langsam reduziert werden. Um eine dauerhafte Wirkung zu erzielen, empfehlen jedoch viele Autoren, das komplette Nachwachsen der Haare abzuwarten. Sollte es zu einem Nachwachsen von nur Vellushaaren kommen, wird eine Verlängerung der Therapie bis zur vollständigen Umwandlung in Terminalhaare empfohlen, diese jedoch ebenfalls für maximal 12 Wochen.

Als Alternative zu einer kontinuierlichen Kortisontherapie werden vielfach sog. Pulsschemata empfohlen [18]. Als primärer Vorteil wird hier die geringere Nebenwirkungsrate bei gleichbleibender Wirkung gesehen. In der einzigen randomisierten, kontrollierten Studie wurden Patienten mit 200 mg Prednisolon 1‑mal pro Woche behandelt. Die Ansprechrate wurde mit 40 % im Vergleich zu 0 % in der Placebogruppe angegeben, wobei 43 % der Patienten mit einem Ansprechen ein vollständiges Nachwachsen der Haare erreichten [19]. Die Rezidivrate wurde mit 17 % als sehr niedrig angegeben, lag jedoch bei 51 % in der pädiatrischen Kohorte.

Vor Kurzem wurde zusätzlich eine Niedrigdosistherapie mit 0,1 mg/kg Körpergewicht Prednisolon 2‑mal pro Woche beschrieben. In einer rezenten Studie zeigten 90 % der Patienten eine Verbesserung der betroffenen Fläche, wobei es bei insgesamt 25 % der Patienten zu einem kompletten Nachwachsen der Haare kam [20]. Nach Ende der Therapie kam es bei 60 % der Patienten zu einer neuerlichen Verschlechterung bzw. Wiederauftreten der Erkrankung.

Eine endgültige Beurteilung dieser Therapien ist nur bedingt möglich, da vergleichende Studien zu den unterschiedlichen Dosierungsschemata fehlen.

Methotrexat ist die am besten untersuchte und am häufigsten verwendete systemische steroidsparende Therapie der Alopecia areata. Sie wird jedoch in der Regel erst bei Versagen anderer Therapien empfohlen [21]. Die übliche Dosierung liegt bei 15–20 mg/Woche, worunter es allgemein nur zu wenigen Nebenwirkungen kommt. Insgesamt scheint die Ansprechrate bei Erwachsenen höher als bei Kindern zu sein. In einer rezenten Metaanalyse beschrieben Phan et al. ein gutes Ansprechen bei 63 % und vollständiges Nachwachsen der Haare bei 36 % der Patienten [22]. Die Rezidivrate innerhalb eines Jahres lag bei ca. 50 %.

Im Juni 2022 wurde mit dem JAK-Inhibitor Baricitinib die erste systemische Therapie zur Behandlung der fortgeschrittenen Alopecia areata zugelassen [23]. Baricitinib hemmt die Janus Kinasen 1 und 2, die für die intrazelluläre Signalfortleitung sowohl von IFN‑γ, als auch IL-15 benötigt werden. IFN‑γ ist das primäre Zytokin, über das es zum Kollaps des Immunprivilegs des Haarfollikels kommt, während IL-15 eine wichtige Rolle in der Aktivierung der T‑Zellen spielt. Somit hemmt Baricitinib zwei wichtige Mechanismen in der Entstehung der Alopecia areata.

Mit über 1200 eingeschlossenen Patienten in den beiden Phase-3-Studien gibt es eine bisher unerreichte Evidenz für die Wirksamkeit von Baricitinib [24]. In den beiden Studien wurden ausschließlich Patienten mit einem SALT-Score > 50, also mindestens 50 % Verlust der Kopfbehaarung, eingeschlossen. Als primärer Endpunkt wurde ein SALT-Score von 20 oder weniger nach 36 Wochen definiert. Insgesamt erreichten 40 % der Patienten unter einer Dosis von Baricitinib 4 mg und 20 % unter einer Therapie mit 2 mg diesen Endpunkt. Die Ansprechrate in der Placebogruppe lag zwischen 3 % und 6 %, was zeigt, dass eine Spontanremission bei ausgedehnter Alopecia areata deutlich seltener ist als bei der lokalisierten Form.

In der Studie wurden jedoch Patienten, die bereits früher nicht auf einen JAK-Inhibitor angesprochen haben, und Patienten mit einer Erkrankungsdauer von über 8 Jahren ohne Zeichen von Haarwachstum ausgeschlossen. Es ist weiters nicht ganz klar, wie sehr eine eventuell zeitgleich bestehende androgenetische Alopezie die Daten beeinflusst. Ein Teil der Patienten (1,3 %) verwendete Finasterid bzw. Minoxidil, sodass es hier möglicherweise zu einer Wirkung dieser Therapien gekommen sein kann.

Das wichtigste Thema bei der Therapie der Alopecia areata mit Baricitinib dürfte jedoch die langfristige Sicherheit sein. Wie auch bei anderen Therapien scheint die Rückfallrate nach Therapieende bzw. Dosisreduktion ähnlich hoch wie bei anderen systemischen Therapien zu sein, wobei die Daten der Nachbeobachtungsphase der Zulassungsstudien noch nicht veröffentlicht wurden. Erste Erfahrungen deuten jedoch darauf hin, dass bei vielen Patienten eine Dauertherapie notwendig sein dürfte. Diesbezüglich ist die rezente Warnung der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMA) in Bezug auf alle JAK-Inhibitoren ein wichtiges Thema [25]. Anhand von Daten aus der rheumatoiden Arthritis wird derzeit vor einem erhöhten Risiko an thromboembolischen Ereignissen, schwerer verlaufenden viralen Infekten (vor allem Herpes-Infektionen), aber auch kardiovaskulären Ereignissen und Malignomen gewarnt. Da diese Sicherheitsdaten jedoch aus einer völlig anderen Patientenpopulation kommen, ist es noch nicht klar, ob diese Nebenwirkungen auch auf PatientInnen mit einer Alopecia areata zutreffen. Die langfristige Sicherheit dieser Therapie ist dennoch bisher nicht eindeutig geklärt.

Dupilimumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der IL‑4 und IL-13 blockiert und für die Therapie der atopischen Dermatitis zugelassen ist [26]. Da auch in der Alopecia areata eine Typ-2-Entzündung nachgewiesen wurde [27], scheint eine Wirkung von Dupilimumab möglich. In einer doppelblinden, kontrollierten, randomisierten Studie mit 60 Patienten zeigten Patienten in der Placebogruppe eine Verschlechterung, während 15 % der Patienten unter Dupilimumab nach 48 Wochen eine Verbesserung des SALT-Scores um 75 % hatten. Bei Patienten mit einem erhöhten IgE stieg dieser Wert auf 39 %. Dupilimumab könnte daher eine wirksame Therapie für zumindest eine Untergruppe der Patienten mit Alopecia areata werden – bei einem bisher besseren Sicherheitsprofil als Baricitinib.