Skip to main content
main-content

Tipp

Weitere Artikel dieser Ausgabe durch Wischen aufrufen

Open Access 04.07.2022 | Seltene Erkrankungen

Mastozytose

verfasst von: OÄ Dr. K. Jäger, T. Kinaciyan

Erschienen in: hautnah

Zusammenfassung

Mastozytosen sind seltene, sporadisch auftretende Erkrankungen, bei denen es zu einer klonalen Vermehrung von Mastzellen in verschiedenen Geweben kommt. Zu den betroffenen Organen gehören am häufigsten die Haut und/oder das Knochenmark, aber auch Gastrointestinaltrakt, Leber, Milz, Lunge und Lymphknoten. Die Einteilung erfolgt in kutane und systemische Formen. Während die rein kutane Form eine gute Prognose hat, gibt es bei den systemischen Varianten schwere Formen wie die aggressive Mastozytose, die Mastzellleukämie und das sehr seltene Mastzellsarkom, die eine zytostatische Therapie erforderlich machen und die mit einer schlechten Prognose einhergehen. Kinder sind häufiger betroffen als Erwachsene und haben im Gegensatz zu den Erwachsenen meist eine rein kutane Form, die zur spontanen Remission neigt.
Die Symptomatik im Bereich der Haut reicht von einzelnen bis zu diffus verteilten juckenden gelblich-bräunlichen Hauterscheinungen die fleckig, knotig und bei Säuglingen und Kleinkindern auch blasig sein können. Zu den systemischen Symptomen kommt es durch Freisetzung von großen Mengen an Mastzellmediatoren oder durch die Schädigung von Gewebe in Organen durch die Vermehrung von Mastzellen. Dementsprechend vielgestaltig sind die Symptome, unter denen sich Pruritus, Flush, Kopfschmerzen, Diarrhoe, Bauchkrämpfe, Palpitationen und schwere Anaphylaxien, v. a. auch nach Stichen durch Hautflügler wie Bienen oder Wespen, finden.
Hinweise

Hinweis des Verlags

Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.
Bei rezidivierenden Anaphylaxien unklarer Genese sollte man unbedingt an eine Erkrankung aus dem Spektrum der Mastozytosen denken. Diese sind zwar selten, erfordern aber vor allem bei Erwachsenen eine genaue Abklärung, um die eher benignen kutanen Formen von aggressiven systemischen Varianten abzugrenzen und einer adäquaten Therapie zuzuführen.
Unter Mastozytosen fällt eine Reihe von seltenen Erkrankungen, die durch die klonale Vermehrung von Mastzellen in Geweben gekennzeichnet sind. Während meist Haut und/oder Knochenmark befallen sind, finden sich auch Gastrointestinaltrakt, Leber, Milz und Lymphknoten unter den betroffenen Organen. Die WHO-Klassifikation teilt die Erkrankung in kutane und systemische Mastozytosen und Mastzellsarkome ein. Die Haut ist das am häufigsten betroffene Organ. Auf die Haut limitierte Erkrankungen bezeichnet man als kutane Mastozytose, während es sich bei der Beteiligung eines extrakutanen Organs um eine systemische Mastozytose handelt [1].
Die Haut ist das am häufigsten betroffene Organ
Das Hautbild bietet beim Auftreten der Erkrankung in der Kindheit häufig ein polymorphes Bild aus gelblich-braunen flachen bis knotigen Läsionen unterschiedlicher Größe und Anzahl. Bei einzelnen oder nur wenigen knotigen Läsionen bezeichnet man sie als Mastozytom/e. Bei Erwachsen hingegen sind die Hauterscheinungen monomorph aus stammbetonten, disseminierten kleinen bräunlichen Flecken oder flachen Knoten bestehend. Bei Kindern bildet sich die Erkrankung in ca. 80 % der Fälle bis zur Pubertät zur Gänze oder zumindest teilweise spontan zurück, und eine systemische Beteiligung ist selten [2].
Im Gegensatz dazu findet sich bei Erwachsenen in über 95 % der Fälle eine Systembeteiligung [3] die auch, wenngleich selten, in aggressive Formen der Mastozytose übergehen können [4]. Die Ausprägung der Symptomatik reicht von nahezu symptomlosen Patienten bis zu schweren Symptomen wie Juckreiz, Flush, Kopfschmerzen, Hypotonie, Palpitationen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall durch die getriggerte Freisetzung von Mastzellmediatoren wie Histamin, Proteasen, Prostaglandin D2, Heparin, Interleukine, u. v. a. [5]. Mitunter sind auch lebensbedrohliche Anaphylaxien, z. B. insbesondere durch Hymenopterenstiche [6], aber auch durch Nahrungsmittel [7], möglich. Der folgende Artikel bietet einen Überblick über die klinischen Manifestationen dieser Erkrankungen und ihrer Therapien.

Epidemiologie

Die Mastozytose ist eine seltene Erkrankung. Die Prävalenz wird auf ca. 1:10.000 geschätzt [8] bei einer jährlichen Inzidenz von ca. 1:100.000 Personen [9]. Sie kann bereits bei Geburt vorhanden sein oder in jedem anderen Lebensalter auftreten.
Es wird aufgrund der unterschiedlichen Klinik und Prognose zwischen kindlicher und adulter Mastozytose unterschieden. Unter kindlicher Mastozytose versteht man Erkrankungen die vor der Pubertät auftreten. Sie machen ca. 65 % der Fälle aus. Beide Geschlechter sind etwa gleich häufig betroffen [10, 11]. Zumeist handelt es sich um eine sporadische Erkrankung, familiäre Fälle sind jedoch beschrieben [12, 13].

Ätiologie und Pathogenese

Mastzellen befinden sich in fast allen Geweben des Köpers, wobei sie vor allem in der Nähe von epithelialen Oberflächen, Blut- und Lymphgefäßen und peripheren Nerven vorkommen. Sie stammen von pluripotenten CD34-positiven hämatopoetischen Stammzellen aus dem Knochenmark ab, gelangen über die Blutbahn in die verschiedenen Gewebe und reifen dort zu gewebetypischen Phänotypen aus (z. B. kutane Mastzellen oder mukosale Mastzellen). Für diese Schritte benötigen sie die Interaktion des Wachstumsfaktors „stem cell factor“ (SCF, Kit-Ligand) mit der Rezeptor-Tyrosin-Kinase KIT (CD 117) die von dem Gen KIT kodiert wird. SCF reguliert Wachstum, Migration, Überleben und Effektorfunktionen von Mastzellen [5, 14].
Eine somatische aktivierende KIT-Mutation in Exon 17, Kodon 816, wo Valin durch Aspartat ersetzt wird (KIT D816V), findet sich in 60–90 % der Patienten mit Mastozytose [15] und spielt eine ursächliche Rolle bei der Krankheitsentstehung. Es kommen aber auch Mutationen in anderen Exons von KIT und sekundäre Mutationen in anderen Genen (z. B. TET2, ASXL1, JAK2, SRSF2, RUNX1, CBL) vor, deren prognostische Rolle Gegenstand laufender Untersuchungen ist [16].
Als wichtige Effektorzellen des Immunsystems spielt die Mastzelle eine Hauptrolle bei anaphylaktischen Reaktionen. An ihrer Oberfläche befinden sich hochaffine IgE-Rezeptoren, die durch Kreuzvernetzung des an sie gebundenen IgE durch Allergene aktiviert werden. Mastzellen sind aber auch bei der Abwehr von Pathogenen wie Pilzen, bestimmter Viren und Bakterien beteiligt, erfüllen auch immunmodulatorische Aufgaben und spielen eine Rolle bei der der Wundheilung.
Ihre molekulare Ausstattung besteht aus einer ganzen Reihe aus Mediatoren die einerseits in präformierten Granula vorliegen und andererseits de novo synthetisiert werden. Die in den Granula vorliegenden Mediatoren können zu unmittelbaren Reaktionen führen. Zu ihren Vertretern gehören: Histamin, Proteasen (v. a. Typtase, Chymase), Heparin, Zytokine, Tumornekrosefaktor.
Unter den de novo produzierten Substanzen befinden sich v. a. Produkte des Arachidonsäure-Stoffwechsels wie Leukotrien C4 und Prostagandin E2, ebenso wie verschiedene Zytokine und Chemokine sowie Wachstumsfaktoren [5]. Die Aktivierung und Degranulation abseits des durch IgE vermittelten Weges erfolgt über eine Vielzahl unterschiedlicher Rezeptoren durch eine Reihe unterschiedlicher Trigger wie physikalische Reize (Kälte, Hitze, Druck, Reibung, Vibration, UV-Licht), endogene Mediatoren (Hormone, Neuropeptid P, Endothelin‑1, Komplement), Toxine (Insekten‑, Schlangengifte, und Bakterientoxine) und Alkohol. Wichtig sind in diesem Zusammenhang auch Medikamente, die als Mastzellliberatoren fungieren. Hierzu zählen Opiate wie Codein und Morphin, Acetylsalicylsäure, nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), Kontrastmittel, Anästhetika [17].

Klassifikation

Nach der WHO-Klassifikation von 2016 wird die Mastozytose in 3 Kategorien unterteilt: die kutane Mastozytose (CM), die systemische Mastozytose (SM) und das Mastzellsarkom (MCS) ([1], Tab. 1).
Tab. 1
WHO-Klassifikation der Mastozytosen 2016. (Nach [1])
WHO-Klassifikation der Mastozytosen 2016
Kutane Mastozytose (CM)
Makulopapulöse CM (MPCM)/Urticaria pigmentosa (UP)
Diffuse CM (DCM)
Mastozytome der Haut
Systemische Mastozytose (SM)
Indolente SM (ISM)
Smoldering SM (SSM)
SM mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN)
Aggressive SM (ASM)
Mastzellleukämie (MCL)
Mastzellsarkom (MCS)

Klinik

Kutane Mastozytose bei Erwachsenen

Die Haut ist bei mehr als 80 % der Patienten mit Mastozytose betroffen bzw. mitbetroffen. Die Diagnose einer kutanen Mastozytose im Erwachsenenalter kann nur gestellt werden, wenn keine Zeichen einer systemischen Mastozytose vorliegen. Zum Ausschluss einer systemischen Beteiligung ist eine Basisuntersuchung inklusive Knochenmarkbiopsie erforderlich. Sofern diese Untersuchungen nicht vorliegen, kann die vorläufige Diagnose einer Mastozytose in der Haut (Mastocytosis in Skin, MIS) gestellt werden [18].
Nur ca. 40 % der Patienten mit fortgeschrittener Mastozytose zeigen eine Hautbeteiligung
Die meisten Patienten, bei denen im Erwachsenenalter kutane Hauterscheinungen im Rahmen einer Mastozytose auftreten, sind zwischen 20 und 35 Jahre alt und zeigen symmetrisch verteilte, charakteristische rötliche oder bräunliche, runde monomorphe Makulae und Papeln (Abb. 1a). Die Läsionen werden als makulopapulöse kutane Mastozytose bezeichnet, sofern kein Hinweis auf Systembeteiligung besteht. Sie beginnen oft an den Oberschekeln, axillär oder am unteren Stamm und breiten sich in weiterer Folge über Jahre auf Oberkörper, Hals und distale Extremitäten aus. Gesicht, Kopfhaut, Handflächen und Fußsohlen bleiben ausgespart. Die Anzahl der Läsionen kann sehr unterschiedlich sein und von einigen wenigen Läsionen bis zu nahezu konfluenten Arealen reichen. Die Hautveränderungen zeigen üblicherweise keine Tendenz zur Spontanremission. Nahezu alle erwachsenen Patienten weisen eine Knochenmarkbeteiligung im Rahmen einer SM auf, wobei die ISM die häufigste Variante ist [19, 20]. Patienten mit fortgeschrittener Mastozytose (advSM) zeigen nur in ca. 40 % der Fälle eine Hautbeteiligung, die in diesem Fall einen positiven prognostischen Marker darstellt [18].

Darier-Zeichen

Ein pathognomonisches Zeichen der Hautläsionen im Rahmen der Mastozytose ist das Darier-Zeichen. Um es auszulösen, streicht man mit einem Holzspatel mehrmalig (ca. 5-mal) mit moderatem Druck über eine Papel und wartet einige Minuten. Wenn es zu einer Quaddelbildung und Rötung der Läsion kommt, häufig auch mit Juckreiz, gilt das Darier-Zeichen als positiv (Abb. 1b). Bei Kindern ist es fast immer vorhanden, bei Erwachsenen kann es mitunter schwerer auszulösen sein [19].

Kutane Mastozytose bei Kindern

Die Hauterscheinungen sind bei Kindern im Gegensatz zu Erwachsenen vielgestaltig und reichen von einzelnen knotigen Läsionen (Mastozytom/e; Abb. 1d), zu diffus verteilten gelblich-bräunlichen Flecken und Knoten (Abb. 1c) mit oder ohne Blasenbildung (makulopapulöse Mastozytose), bis zu generalisiert verdickter gelblich-bräunlicher Haut (diffuse kutane Mastozytose). 60–80 % der Patienten entwickeln Läsionen innerhalb des ersten Lebensjahres [21].

Mastozytome

Es handelt sich um einzelne oder wenige bräunliche oder gelbliche erhabene Läsionen mit einem Durchmesser von > 1 cm, die vor allem an den Extremitäten auftreten, aber auch am Kopf oder Stamm lokalisiert sein können (Abb. 1d). Sie können bereits bei Geburt vorhanden sein, meist erscheinen sie aber innerhalb der ersten 3 Lebensmonate. Die Läsionen weisen sich durch eine hohe Mastzelldichte aus. Aufgrund der noch schwachen Verankerung der Epidermis mit der Dermis, und der starken Ödembildung bei Mastzelldegranulation, kann es bei Babys und Kleinkindern zu Blasenbildung innerhalb der Läsionen, spontan oder nach mechanischer Irritation, kommen. Bei manchen Kindern kann Reiben der Läsionen starke Flush-Reaktionen mit Hypotension auslösen, weswegen der Versuch des Auslösens eines Darier-Zeichens bei diesen Läsionen vermieden werden sollte [20]. Üblicherweise besteht keine systemische Beteiligung und die Läsionen regredieren bis zur Pubertät [17].

Makulopapulöse kutane Mastozytose (MPCM)

Diese Subform findet man bei Kindern in 70–90 % der Fälle [21], wobei man eine häufigere polymorphe (MPCM-p) von einer monomorphen (MPCM-m) Variante unterscheidet. Die polymorphe Variante zeichnet sich durch scharf oder unscharf begrenzte, rotbraune Makulae und Papeln oder Knoten unterschiedlicher Größe in asymmetrischer, generalisierter Verteilung aus (Abb. 1c). Betroffene Körperstellen sind v. a. Kopf, Hals und Extremitäten. Die Läsionen zeigen ein ausgeprägtes Darier-Zeichen und können bis zum Alter von 2–3 Jahren nach mechanischer Irritation auch Blasen ausbilden. Im Laufe der Zeit werden die Hautveränderungen oft flacher, bis sie sich zumeist bis zur Pubertät vollständig zurückbilden. Die monomorphe Variante betrifft nur wenige Kinder und ähnelt mit ihren kleinen, gleichförmigen, runden rotbraunen Makulae und flachen Papeln den bei Erwachsenen beobachteten Hauterscheinungen. Bei diesen Kindern findet sich häufiger eine erhöhte persistierende Serum-Tryptase. Auch zeigt sich im Verlauf normalerweise eine Persistenz der Hautläsionen ins Erwachsenenalter hinein, und eine SM kann bei einem Teil der Fälle diagnostiziert werden, weshalb die Unterscheidung der Varianten von klinischer Bedeutung ist [20].

Diffuse kutane Mastozytose (DCM)

Diese Subform ist selten und stellt die Maximalvariante des Hautbefalls im Rahmen der CM dar. Sie kann bei der Geburt schon vorhanden sein oder im frühen Säuglingsalter auftreten. Die gesamte Haut zeigt sich rötlich oder gelblich verfärbt, verdickt und von teigiger Konsistenz. Typisch ist ein ausgeprägter Dermographismus, der bereits nach minimaler mechanischer Irritation auftritt. Auch ausgedehnte Blasenbildung mit zum Teil hämorrhagischem Inhalt, ausgelöst durch Reiben, Kratzen, Virusinfektionen oder Zahnen kommt häufig vor. Die Tendenz zur Blasenbildung sistiert auch hier im Alter von 2–3 Jahren. Aufgrund der extensiven Mediatorausschüttung treten häufig mediatorassoziierte Symptome wie Flush, Juckreiz, Blasenbildung, Diarrhoe, intestinale Blutungen, Hypotension und manchmal auch schwere Anaphylaxien auf [17]. Bei der Mehrzahl dieser Kinder finden sich deutlich erhöhte Tryptasewerte, obwohl bei den meisten keine systemische Beteiligung vorliegt. Die Hautveränderungen bilden sich meist bis zur Pubertät zurück. Es sind aber auch familiäre Varianten beschrieben mit autosomal-dominantem Erbgang, bei denen Mastzellinfiltrate in extrakutanen Organen vorkommen und die einen chronischen Verlauf zeigen [20].

Systemische Mastozytose

Eine systemische Mastozytose (SM) lt. der WHO Klassifikation von 2016 wird dann diagnostiziert, wenn das Hauptkriterium (multifokale, dichte Mastzellinfiltrate mit > 15 Zellen in der Histologie des Knochenmarks (KM) und/oder eines anderen extrakutanen Organs) und ein Nebenkriterium oder mindestens 3 Nebenkriterien erfüllt sind. Die 4 Nebenkriterien lauten:
1.
> 25 % atypische Mastzellen in KM-Ausstrichen oder spindelförmige Mastzellen in Mastzellinfiltraten in histologischen Schnitten viszeraler Organe,
 
2.
Nachweis einer KIT-Punktmutation auf Kodon 816 im KM oder extrakutanen Organen,
 
3.
Mastzellen im KM, Blut oder extrakutanen Organen zeigen CD25 und/oder CD2-Expression,
 
4.
Persistente Baseline-Serum-Tryptase > 20 ng/ml (gilt nicht bei Vorliegen einer assoziierten myeloischen Neoplasie, AHN; [1]).
 
In einer kürzlich erschienenen Konsensuspublikation europäischer und US-amerikanischer Experten, die einen Update-Vorschlag der diagnostischen Kriterien und der Klassifizierung von Mastzellerkrankungen enthält, wurde bei den Minorkriteren der Nachweis des Markers CD30 auf Mastzellen hinzugefügt und eine Korrektur des basalen Tryptasewertes bei bekannter hereditärer α‑Tryptasämie empfohlen [22].
Die SM wird in die indolente systemische Mastozytose (ISM), die „smoldering systemic mastocytosis“ (SSM), die systemische Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN), die aggressive systemische Mastozytose (ASM) und die Mastzellleukämie (MCL) eingeteilt (Tab. 1). SM-AHN, ASM und MCL werden unter der Subkategorie „advanced systemic mastocytosis“ (advSM) zusammengefasst [23].
Für die Unterscheidung ist die durch die Mastzellinfiltration verursachte klinisch feststellbare Organbeteiligung ausschlaggebend. Diese wird durch sog. B- und C‑Findings (Tab. 2), die einerseits das Ausmaß der Organvergrößerung (z. B. Leber, Milz, Lymphknoten) und andererseits der Organdysfunktion (z. B. Zytopenien, Hypalbuminämie, Malabsorption, portale Hypertonie) betreffen, beschrieben [23]. Eine Knochenbeteiligung, einhergehend mit Knochenschmerzen, Osteopenie oder Osteoporose, kommt häufig vor und kann pathologische Frakturen begünstigen [24].
Tab. 2
Zusammenfassung der Kriterien zur Unterscheidung zwischen ISM und advSM
Definition und Kriterien für B‑Findings und C‑Findings [1]
B‑Findings weisen auf hohe Mastzellast und Expansion des neoplastischen Prozesses auf multiple hämatopoetische Zellreihen hin (ohne sichtbare Beeinträchtigung der Organfunktion)
1) Hohe Mastzelllast in der KM-Biopsie: > 30 % Mastzellen im Infiltrat (fokale, dichte Infiltrate) und Serum-Tryptase > 200 ng/ml
2) Zeichen der Myeloproliferation und/oder Dysplasie: hyperzelluläres KM mit Verlust der Fettzellen und diskreten Zeichen für Dysmyelopoese ohne wesentliche Zytopenien oder ohne dass WHO Kriterien für MDS oder MPN erfüllt sind
3) Organomegalie: palpable Hepatomegalie, Splenomegalie oder Lymphadenopathie ohne Beeinträchtigung der Organfunktion
C‑Findings weisen auf eine Organschädigung durch Mastzellinfiltration hin (sollten falls möglich bioptisch verifiziert werden)
1) Zytopenie(n): Neutrophile < 1000/µl oder Hb < 10 g/dl oder THRO <100.000/µl
2) Hepatomegalie mit Aszites und Leberfunktionsstörungen
3) Palpable Splenomegalie mit Hypersplenismus
4) Malabsorption mit Hypoalbuminämie und Gewichtsverlust
5) Knochenläsionen: große Osteolysen mit pathologischen Frakturen
6) Lebensbedrohlicher Organschaden in anderen Organsystemen verursacht durch lokale Mastzellinfiltration im Gewebe
KM Knochenmark, WHO World Health Organisation, MDS myelodysplastisches Syndrom, MPN myeloproliferative Neoplasie, CT Computertomographie, Hb Hämoglobin, THRO Thrombozyten

Indolente systemische Mastozytose (ISM)

Die ISM ist die häufigste Variante, macht ca. 65–90 % der Fälle mit SM aus und geht fast immer mit einer kutanen Manifestation einher. Es ist in fast allen Fällen eine Mastzellinfiltration im Knochenmark nachweisbar, ohne dass es jedoch dadurch zu einer Organdysfunktion kommt, und es darf maximal 1 B‑Finding zu finden sein. Die Prognose ist gut und das Risiko für eine Progression in eine ASM, SM-AHN und MCS beträgt 1,2 %, 1,8 % bzw. 0,1 % in der European-Competence-Network-of-Mastocytosis(ECNM)-Kohorte [4].
Eine provisorische Subgruppe mit sehr guter Prognose stellt die isolierte Knochenmarkmastozytose (BM-SM) dar. Sie definiert sich durch fehlende kutane Beteiligung, keine Organdysfunktion, eine geringe Mastzelllast und eine Serum-Tryptase < 125 ng/ml. Allerdings zeigt sich bei dieser Gruppe dafür eine ein besonders häufiges Auftreten von Anaphylaxien, v. a. nach Bienen- und Wespenstichen [25].

Smoldering systemic mastocytosis (SM-MC)

Die „smoldering systemic mastocytosis“ (SM-MC) ist durch eine höhere Mastzelllast gekennzeichnet, was sich in der Präsenz von 2 oder mehr B‑Findings (aber ohne C‑Findings) niederschlägt. Die Prognose ist auch bei dieser Form meist günstig.

Systemische Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Erkrankung (SM-AHN)

Wenn die SM gemeinsam mit einer anderen klonalen, nichtmastozytären Erkrankung der Hämatopoese auftritt, spricht man von einer SM mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN). In diesem Fall bestimmt die gemeinsam bestehende hämatologische Begleiterkrankung die Prognose. Am häufigsten kommen myeloische Begleiterkrankungen vor wie ein myelodysplastisches Syndrom oder ein myeloproliferatives Syndrom [16]. Diese Patienten zeigen häufig konstitutionelle Symptome, Hepatosplenomegalie und Lymphknotenschwellungen, dafür aber seltener Hauterscheinungen oder mediatorassoziierte Symptome als Patienten mit ISM [26].

Aggressive systemische Mastozytose (ASM)

Nimmt die Mastzellvermehrung in den Organen ein so großes Ausmaß an, dass die normale Organfunktion gestört wird, treten zusätzlich zu konstitutionellen Symptomen und Organomegalien auch Zeichen einer Organdysfunktion wie Aszites, Malabsorption, Osteolysen, schwere Anämie, Thrombozytopenie, Leukozytose und deutlich erhöhte Serum-Tryptasewerte (> 200 ng/ml) auf. Die Prognose ist deutlich eingeschränkt, das mediane Überleben liegt ca. zwischen 3,4 und 5,7 Jahren [16].

Mastzellleukämie (MCL)

Bei der Mastzellleukämie zeigt sich im Knochenmark eine diffuse dichte Infiltration von atypischen, unreifen Mastzellen. Im Knochenmarksausstrich finden sich ≥ 20 % Mastzellen. Es wird eine klassische Form mit ≥ 10 % Mastzellen der peripheren weißen Blutzellen und eine a‑leukämische MCL-Variante (mit < 10 % zirkulierenden Mastzellen) unterschieden. Die Prognose ist sehr schlecht mit einem medianen Überleben zwischen 2 Monaten bis 1,9 Jahren in verschiedenen Studien [16].

Mastzellsarkom (MCS)

Diese sehr selten, altersunabhängig auftretenden, soliden Tumoren bestehen aus malignen Mastzellen und besitzen die Fähigkeit, infiltrativ zu wachsen und zu metastasieren. Meist handelt es sich um de novo auftretende Läsionen, sie können aber auch im Rahmen einer vorbestehenden Mastozytose entstehen. Obwohl die Tryptasewerte meist erhöht sind, finden sich mastzellmediatorassoziierte Symptome nur bei ca. einem Drittel der Fälle. Häufig handelt es sich um eine Knochenläsion und die histologische Diagnose kann durch die ausgeprägten Zellatypien erschwert sein. Die Prognose ist sehr schlecht mit einer medianen Überlebenszeit weniger als 18 Monaten. Übergänge in eine MCL sind nicht selten [27].

Mastzellmediatorassoziierte Symptome

Die von den Mastzellen ausgeschütteten Mediatoren, darunter von besonderer Bedeutung das Histamin, rufen eine Vielfalt von klinischen Symptomen hervor. In der Haut kommt es durch die dort befindlichen Mastzellinfiltrate bei Aktivierung derselben durch emotionalen Stress, Infektionen oder auch durch lokale Reize wie Reiben, Wärme oder Kälte sehr häufig zu Juckreiz, Urtikaria und bei Babys und Kleinkindern auch zur Blasenbildung. Die Mediatoren wirken nicht nur lokal, sondern gelangen auch in die Blutbahn und entfalten ihre Wirkung durch die jeweilige Rezeptorausstattung in unterschiedlichen Organsystemen. Typische systemische Effekte sind, je nach Ausmaß der Mediatorfreisetzung, Flush, Kopfschmerzen, Schwindel, Palpitationen, Tachykardien, Dyspnoe, Hypotension bis hin zur Anaphylaxie mit Kreislaufschock [23].
Vor allem Erwachsene zeigen ein Risiko von 20–50 % für Anaphylaxien [28], was schließlich bei dieser Patientengruppe oft zur Diagnose einer Mastozytose führt. Gastrointestinale Symptome finden sich häufig in Form von Sodbrennen, Tenesmen, Diarrhoen und Erbrechen. Auch Gastritis mit Ulzera und gelegentlich gastrointestinale Blutungen treten auf [29].

Diagnostik

Neben einer ausführlichen Anamnese, in der vor allem auch anaphylaktische Ereignisse nach Hymenopterenstichen, Medikamenten, Kontrastmittel und Nahrungsmittel gezielt erfragt werden sollen, ist ein kompletter Status inklusive Begutachtung des gesamten Integuments, Tastbefund von Lymphknoten und inneren Organen wie Leber und Milz wichtig. Bei Vorliegen von Anhaltspunkten hinsichtlich Allergien ist eine weitere Abklärung anzustreben. Initial sollte bei Verdacht auf Mastozytose bei allen Patienten ein Differenzialblutbild, Leber- und Nierenfunktionsparameter, Kalzium, alkalische Phosphatase und die Serum-Tryptase bestimmt werden. Bei Erwachsenen und Verdacht auf systemische Mastozytose (stark erhöhte Tryptasewerte) sollte zusätzlich eine Knochenmarkstanze bzw. -ausstrich, eine KIT-Mutationsanalyse aus dem Knochenmark, eine Abdomen- und Lymphknotensonographie und eine Knochendensitometrie durchgeführt werden [30].

Tryptase

Serum-Tryptase wird hauptsächlich von Mastzellen ausgeschüttet und korreliert mit der Mastzelllast. Der Referenzwert liegt für die meisten Laboratorien zwischen 1–11,4 ng/ml. Wichtig für die Bestimmung des Basiswertes der Serum-Tryptase ist, dass nach einer Anaphylaxie mit der Blutabnahme mindestens 48 h gewartet wird. Ein Wert über 20 ng/ml gilt als pathologisch. Bei erhöhtem Wert sollte immer eine Wiederholung der Untersuchung durchgeführt werden. Bei anhaltendem Werten über 20 ng/ml sollte eine Knochenmarkbiopsie auch bei fehlenden Hautläsionen durchgeführt werden. Bei Kindern sollte bei Serum-Tryptase-Werten > 100 ng/ml, ausgeprägter Zytopenie, Lymphopenie und/Splenomegalie eine Knochenmarkbiopsie durchgeführt werden [30].
Serum-Tryptase wird hauptsächlich von Mastzellen ausgeschüttet und korreliert mit der Mastzelllast
Erhöhte Tryptasewerte können jedoch auch bei anderen myeloischen Neoplasien, bei schwerer chronischer Niereninsuffizienz, chronischer Helminthose oder bei hereditärer Hyper-α-Tryptasämie vorkommen [23].

Hautbiopsie

Das Hauptkriterium für eine kutane Beteiligung im Rahmen einer Mastozytose lt. WHO-Kriterien bildet das Vorliegen von typischen Hautläsionen mit auslösbarem Darier-Zeichen [1, 20]. Liegt es vor, ist eine Hautbiopsie bei Kindern nicht erforderlich (Cave: Größere Mastozytome sollten wegen der Gefahr von systemischen Reaktionen nicht gerieben werden). Bei nicht auslösbarem Darier-Zeichen oder nicht genau zuordenbaren Läsionen und bei Erwachsenen soll eine Hautbiopsie (üblicherweise eine 3‑mm-Stanzbiopsie) durchgeführt werden und auf das Vorliegen von Nebenkriterien (erhöhte Anzahl von Mastzellen in den histologischen Schnitten der Biopsie, aktivierende KIT-Mutation in läsionaler Haut) untersucht werden.
Zur Detektion von Mastzellen stehen einerseits Spezialfärbungen wie Giemsa oder Toluidinblau zur Verfügung, andererseits werden immunhistochemische Färbungen mit Antikörper gegen KIT/CD117 und Tryptase genützt, um sie zu identifizieren [16]. In läsionaler Dermis ist die Anzahl der Mastzellen gegenüber gesunden Menschen um das 4‑ bis 8‑Fache erhöht (ca. 40 Mastzellen/mm2) und um das 2‑ bis 3‑Fache gegenüber Patienten mit chronisch-entzündlicher Hautkrankheiten [20].

Untersuchung des Knochenmarks

Zur Diagnose einer SM wird das KM mittels Histologie, Ausstrich und ggf. Durchflusszytometrie des KM-Aspirats untersucht. Bei einer systemischen Mastozytose finden sich üblicherweise dichte multifokale Mastzellinfiltrate im Knochenmark. Zur Charakterisierung der Infiltrate werden die Mastzellen mit Antikörper gegen Tryptase, KIT/CD117, CD25 und CD2 gefärbt und ihre Morphologie beurteilt. Während KIT/CD117 und Tryptase auf normalen und atypischen Mastzellen zu finden ist, wird CD25 und CD2 von normalen Mastzellen nicht exprimiert [31].

Molekulargenetik

Das Vorhandensein einer KIT-Mutation stellt ein Nebenkriterium für die Diagnose einer systemischen Mastozytose dar und ist bei mindestens 80–90 % der Patienten nachweisbar. KIT-D816V macht über 95 % der detektierten Mutationen aus. Die Bestimmung ist im KM-Aspirat und im peripheren Blut möglich. Die quantitative Bestimmung der Mutationslast ist für die Diagnose, Prognose und als Parameter für das Therapieansprechen auf zytoreduktive Therapien hilfreich. Empfohlen wird die Bestimmung in Knochenmark und peripherem Blut. Bei fortgeschrittener Mastozytose finden sich in über 80 % der Patienten zusätzliche rekurrente myeloische Mutationen, die zum Teil (v. a. die Mutationen in SRF2, ASXL1, RUNX1) einen signifikanten Einfluss auf Phänotyp, Therapieansprechen und Prognose haben, weswegen bei diesen Patienten eine weiterführende molekulare Diagnostik empfohlen wird [23].

Wichtige Differenzialdiagnosen

Mastzellaktivierungssyndrom (MCAS)

Immer häufiger werden Patienten mit unspezifischen Symptomen wie Pruritus, Kopfschmerzen, Flush, Tachykardie oder Bauchschmerzen zur Abklärung bezüglich eines Mastzellaktivierungssyndroms (MCAS) an spezialisierte Kliniken zugewiesen. Da diese Symptome sowohl im Rahmen einer Mastzellaktivierung (MCA), als auch bei vielen anderen Erkrankungen auftreten können, ist eine Abgrenzung mittels definierter diagnostischer Kriterien wichtig. Das MCAS ist ein durch schwere systemische Reaktionen auf Mastzellmediatoren gekennzeichnetes, seltenes Krankheitsbild und kann sowohl im Rahmen von primären Mastzellerkrankungen wie der Mastozytose (primäres MCAS) als auch sekundär im Rahmen von atopischen/allergischen bzw. anderen reaktiven Erkrankungen (sekundäres MCAS) oder als idiopathisches MCAS auftreten. Laut den von einer europäisch/amerikanischen Konsensusgruppe vorgeschlagenen Kriterien müssen zur Diagnose eines MCAS (1) episodische (wiederkehrende), typische systemische mastzellmediatorvermittelte Symptome in mindestens 2 Organsystemen vorkommen; (2) außerdem muss es in einem 3‑ bis 4‑stündigen Zeitfenster nach der Reaktion zu einem Anstieg der Serum-Tryptase um mindestens 20 % + 2 ng/ml über dem individuellen Baseline-Serum-Tryptasewert kommen; (3) die Symptome müssen auf eine Therapie gegen Mastzellmediatoren bzw. deren Effekte (z. B. Antihistaminika) oder Therapien zur Unterdrückung der Mastzellaktivierung ansprechen. Ein MCAS soll man bei Patienten mit rezidivierenden, schweren, hypotonen Episoden im Sinne einer Anaphylaxie in Betracht ziehen und im Rahmen der Akutbehandlung den Serum-Tryptase-Wert bestimmen, um im beschwerdefreien Intervall feststellen zu können, ob das Kriterium des signifikanten Tryptaseanstiegs erfüllt ist [32].

Hereditäre α-Tryptasämie (HαT)

Ein Grund für erhöhte Tryptasewerte und eine Neigung zu schweren anaphylaktischen Symptomen stellt die hereditäre α‑Tryptasämie (HαT) dar. Man findet diese autosomal dominant vererbte Disposition bei 4–6 % der Bevölkerung. Sie zeichnet sich durch überzählige Kopien des α‑Tryptase-kodierenden TPSAB1-Gens aus, was zur vermehrten Produktion einer Vorstufe der α‑Tryptase führt. Man findet sie überproportional häufig gemeinsam mit einer systemischen Mastozytose, wo sie die Schwere der Symptomatik negativ beeinflussen kann. Für die Diagnostik steht in Schwerpunktzentren eine genetische Untersuchung mittels PCR zur Verfügung [33].

Therapie

Die Therapie der Mastozytose verlangt eine personalisierte therapeutische Herangehensweise – je nach klinischem Subtyp reicht das therapeutische Management primär von der Vermeidung anaphylaktischer Reaktionen – Vermeidung von Bienen‑/Wespenstichen, diätologische Maßnahmen etc. – über symptomorientierte, individualisierte und rein supportive Therapie bis hin zu zytoreduktiven Behandlungsoptionen sowie Stammzelltransplantation bei rasch progredienten Krankheitsverläufen [16].
Präventiv sollte eine Vermeidung von möglichen Triggerfaktoren eingehalten werden, welche von Patient zu Patient stark unterschiedlich sein können – angefangen bei mechanischen Reizen (Reiben) und physikalischen (Hitze, Kälte) Stimuli, Stress (emotionale Trigger), über Medikamente und verschiedenste Kontaktallergene bis hin zu lokalen und systemischen Infektionen [17, 34].
Der medikamentöse Therapieansatz mit den gegenwärtigen Behandlungsmöglichkeiten ist derzeit nicht kurativ, eine komplette Heilung ist nur durch allogene Stammzelltransplantation möglich [35].
Das primäre Therapieziel sowie wichtigste Maßnahme im therapeutischen Management aller Subtypen der Mastozytose ist die klinische Symptomkontrolle, welche durch medikamentöse Hemmung der Mastzellaktivierung, Mastzellmigration und Mediatorenfreisetzung sowie Rezeptorinhibition erlangt werden kann.
Primäres Therapieziel ist die klinische Symptomkontrolle
Die Therapiemodalitäten variieren in Hinblick auf die Häufigkeit und Intensität der Symptome, welche zumeist den Einsatz von H1- und H2-Antihistaminika erfordern. Bei Kindern ist oft keine intensive medikamentöse Therapie notwendig [17, 23]. Meidung von Triggerfaktoren und bei trockener Haut eine Hautpflege mit Salben und Cremen bieten eine gute Grundlage der Behandlungsstrategie. Darauf aufbauend können folgende H1-Antihistaminika in beschriebener Dosierung verabreicht werden (die Dosierung für Kinder ist entsprechend in Bezug auf das Körpergewicht und Alter zu adaptieren). Folgende H1-Antihistaminika stehen derzeit in Österreich zur Verfügung:
  • Cetirizin 10 mg
  • Fexofenadin 120 mg
  • Loratadin 10 mg
  • Levocetirizin 5 mg
  • Desloratadin 5 mg
  • Hydroxyzin 25 mg alle 6 h – Cave: stark sedierender Effekt!
Off-label kann man jedoch wie bei chronisch spontaner Urtikaria die Dosis auf das Vierfache erhöhen [36].
Bei manchen Patienten kann durch eine Kombination zweier H1-Antihistaminika eine bessere Symptomkontrolle erzielt werden als durch die Monotherapie mit einem H1-Antihistaminikum. Obwohl derzeit noch randomisierte, kontrollierte Studien mit Kindern fehlen, ist eine Vervierfachung der empfohlenen, gewichtsadaptierten Tagesdosis von nicht sedierenden H1-Antihistaminika im Einklang mit den aktuellen Urtikaria-Leitlinien unbedenklich [36, 37]. In Einzelfällen kann der Mastzellstabilisator Ketotifen in einer Dosierung von 1–4 mg/Tag, je nach Symptomatik, versucht werden.
Während H1-Antihistaminika zur Prophylaxe von Juckreiz, Rötung und Schwellung eingesetzt werden, sind H2-Antihistaminika zur Reduktion von Abdominalbeschwerden wie Reflux, Bauchkrämpfen und Durchfall hilfreich. Darüber hinaus könnten Letztere den Effekt von H1-Antihistaminika verstärken. Folgende H2-Antihistaminika werden empfohlen:
  • Famotidin 2‑mal täglich 20 mg
  • Cimetidin 2‑mal täglich 400 mg
Als Zweitlinientherapie werden bei gastrointestinalen Beschwerden Protonenpumpeninhibitoren mit der gleichzeitigen Gabe von H2-Antihistaminika empfohlen, sowie der Einsatz von Steroiden (z. B. Budesonid p.o.) bei Bedarf [16, 23].
Auch Natriumcromoglicat (Cromoglicinsäure) kann bei Durchfall, Erbrechen, Diarrhoe und Bauchschmerzen helfen und ist in Form von Kapseln zu 100 mg oder als Granulat in Sachets zu 200 mg erhältlich. Dosierung/Anwendung: 30 min vor der Mahlzeit 4‑mal täglich; Kinder bis 14 Jahren 1 Kapsel/0,5 Sachet, Erwachsene ab 15 Jahren 2 Kapseln/1 ganzes Sachet [23].
Um die Flush-Symptomatik zu unterdrücken, welche mit erhöhten Prostaglandin-Werten bei Aktivierung von Mastzellmediatoren assoziiert ist, können NSAR, z. B. Aspirin, zum Einsatz kommen. Einerseits werden sie als Trigger-Medikamente eingestuft, andererseits wurde ihre gute Wirksamkeit, sofern von den Patienten toleriert, in der Literatur beschrieben [38].
Bei Persistenz der Symptome können schließlich verschiedene Leukotrien-Antagonisten (z. B. Montelukast) eingesetzt werden [39].
Ein kurzfristiger Einsatz von topischen Kortikosteroiden bietet eine vorübergehende Reduktion der kutanen Mastzellen und damit verbunden eine Symptomerleichterung. Für Kinder mit isoliertem Mastozytom ist in der Regel keine Therapie erforderlich, die spontane Regression kann abgewartet werden. Nur bei schweren Symptomen werden topische Kortikosteroide unter Okklusion empfohlen [40]. Aufgrund der potenziell induzierten Hautatrophie sollten ältere topische Kortikoide jedoch nicht als Langzeittherapie eingesetzt werden [16, 41]. Auch topische Calcineurininhibitoren wie 1 % Pimecrolimus-Creme in 2‑mal täglicher Anwendung wurden als wirksam beschrieben hinsichtlich der Reduktion von Juckreiz und Quaddelbildung [42].
Bei schweren, persistierenden kutanen Symptomen kann eine systemische Kortisongabe notwendig werden. Bei bullöser Mastozytose, vor allem bei Kindern, brachten 0,1 mg/kg Körpergewicht/Tag Betamethason per os eine komplette Remission nach 4 Wochen [43]. Generell ist jedoch die evidenzbasierte Datenlage zur Anwendung systemischer Glukokortikoide schwach [44].
Gegen Pruritus, welcher durch Antihistaminika allein nicht kontrollierbar ist, können Psoralen-Ultraviolett-A-Therapie (PUVA) oder Schmalband-UVB eingesetzt werden, um kurzfristige Symptomerleichterung zu schaffen. Allerdings wird ein Wiederauftreten der Hautläsionen einige Monate nach Bestrahlungsende beschrieben und die Phototherapie eignet sich des Weiteren aufgrund des erhöhten Hautkrebsrisikos nicht für einen langfristigen Einsatz. Vor allem aber im Rahmen einer diffusen kutanen Mastozytose kann Bestrahlungstherapie vorübergehende Symptomlinderung bei medikamentösem Therapieversagen bringen [4547].
Im Sinne einer Osteopenie‑/Osteoporose-Prophylaxe bzw. -Therapie sollte nach entsprechender Abklärung an eine Medikation mit Bisphosphonaten und an stabile Vitamin-D- und Kalziumspiegel gedacht werden [23].
Im Rahmen anaphylaktischer Reaktionen kann es bei Patienten mit Mastozytose häufiger zur Hypotension kommen, daher ist im Notfall besonders auf kreislaufstabilisierende Maßnahmen zu achten (Beine hochlagern, großzügige intravenöse Flüssigkeitszufuhr).
Für Erwachsene und auch für Kinder mit ausgeprägtem Hautbefund, einer Anamnese mit schweren systemischen Symptomen bzw. Anaphylaxie und stark erhöhten Tryptasewerten wird aufgrund des hohen Risikos einer schweren Anaphylaxie eine Ausstattung mit einem Adrenalin-Autoinjektor empfohlen. Die Eltern der Kinder sowie weitere Betreuungspersonen sollten im Umgang mit dem Autoinjektor vertraut gemacht werden und ggf. eine Notfallschulung erhalten. Die Dosierung für Kinder mit einem Körpergewicht zwischen 7,5 und 25 kg beträgt 150 µg, die Dosierung für Kinder ab einem Körpergewicht von über 25–30 kg und Erwachsene beträgt 300 µg. In manchen Ländern wird die Verordnung eines zweiten Autoinjektors empfohlen, der bei Bedarf 5 min nach der ersten Injektion verabreicht wird. Im Rahmen dessen ist eine Ausstattung mit einem Notfallset inklusive einem H1-Antihistaminikum und systemischen Glukokortikoid (z. B. 1–2 Tbl Levocetirizin 5 mg +1–2 Tbl Methylprednisolon 40 mg) ratsam [17, 23, 34].
Der Off-label-Einsatz des monoklonalen Anti-IgE-Antikörpers Omalizumab kann in rezidivierenden Fällen von Anaphylaxien bzw. auf H1-Antihistiaminika unzureichendes Ansprechen überlegt werden [23]. Eine Dosis von 150–300 mg s.c. alle 2 Wochen brachte gute Erfolge [48].
Im Fall einer Hymenopterenallergie wird nach vorangegangener Testung eine Allergen-Immunotherapie (AIT) empfohlen [23].
Ein spezielles, interdisziplinäres Vorgehen verlangt das prä- und perioperative Management bei Patienten mit Mastozytose. Einem genauen Präanästhesiegespräch sowie der Narkoseleitung durch einen erfahrenen Anästhesisten sollte bei diesen Patienten ein hoher Stellenwert beigemessen werden [49, 50].
Vor geplanter perioperativer Trigger-Exposition (Medikamente, Hitze, Kälte, mechanische Provokation) wird oft eine Prämedikation bestehend aus H1- und H2-Antihistaminika und Kortikosteroiden empfohlen – allerdings fehlen hierfür Daten aus placebokontrollierten Studien. Daher gilt die höchste Priorität auch im perioperativen Setting der Vermeidung von Triggerfaktoren, um eine Mastzelldegranulation zu vermeiden [51].
Impfungen werden oft als Trigger für eine Mastzelldegranulation gesehen – bei erwachsenen Mastozytosepatienten bleibt solche Reaktion jedoch aus, bzw. wird sie nicht häufiger beobachtet als in der Normalbevölkerung. Bei Kindern kann es vereinzelt zur symptomatischen Mastzellaktivierung kommen [52].
Daten zur Prämedikation, die vor Anaphylaxie in Bezug auf Impfungen schützen soll, sind unzureichend. Für pädiatrische Mastozytosepatienten mit hohem Risiko für Anaphylaxie wird die Gabe von H1-Antihistaminika 30–60 min vor Impfverabreichung empfohlen. Zusätzlich kann die Gabe von H2-Antihistaminika und Montelukast erwogen werden. Von systemischen Kortikosteroiden als Impf-Prämedikation wird wegen eventueller Wirkungsabschwächung Abstand genommen [53]. Die Therapiemöglichkeiten der CM und ISM werden in Tab. 3 überblicksmäßig zusammengefasst.
Tab. 3
Übersicht über die therapeutischen Möglichkeiten der Mastozytose
 
Wirkstoffklasse
Wirkstoff und Dosierung
NW/Cave/Anmerkung
Basismaßnahmen
Vermeiden von Triggerfaktoren
Medikamente, mechanische und physikalische Reize, Stress, Infektionen, Nahrungsmittel
Hautsymptome
H1-Antihistaminika
Cetirizin 10 mg
Fexofenadin 120 mg
Loratadin 10 mg
Levocetirizin 5 m
Desloratadin 5 mg
Ketotifen 1–4 mg/d
Bis zu 4‑fach-Dosierung möglich
Lichttherapie
PUVA, nb-UVB
Topische Glukokortikoide
Topische Kalzineurin-Inhibitoren
Glukokortikoide der Klasse I–IV
1 % Pimecrolimus
Kurzfristig, ggf. okklusiv
Offen 2‑mal/Tag
NSAR
ASS, Ibuprofen
Cave: Ulkus! NSAR-Unverträglichkeit
Anaphylaxie
H1-Anthistaminika
Siehe oben
H2-Antihistaminika
Famotidin 2‑mal 20 mg/Tag
Cimetidin 2‑mal 400 mg/Tag
Glukokortikoide
Z. B. Prednisolon i.v. gewichtsadaptiert (siehe Anaphylaxie-Leitlinien: Akuttherapie und Management)
AIT
Bei Hymenopterenallergie
Omalizumab
150–300 mg s.c. alle 2 Wochen
Off-label use
Notfallset
Z. B. 1–2 Adrenalin-Pen(s) +
1–2 Tbl. Levocetirizin 5 mg +
1–2 Tbl. Methylprednisolon 40 mg
Notfallschulung
GI-Symptome
H1-Antihistaminika
Siehe oben
H2-Antihistaminika
Siehe oben
PPI
Pantoprazol 40 mg/Tag, Omeprazol 20 mg/Tag
Cromoglicinsäure
Natriumcromoglicat 100 mg 4‑mal/Tag 1–2 Kps., Natriumchromoglicat 200 mg 4‑mal/Tag 1 Sachet
Osteoporose/Osteopenie
Vitamin D3, Kalzium
Colecalciferol (Vitamin D3)-Tropfen/Tabletten, Kalzium/Vitamin D3-Kombinationspräparate
Bisphosphonate
Alendronat, Risendronat, Zoledronat
Cave: Kiefernekrose
NW Nebenwirkungen, PUVA Psoralen-UVA, nb-UVB Schmalband-UVB, NSAR nichtsteroidale Antirheumatika, ASS Acetylsalicylsäure, AIT allergenspezifische Immuntherapie, GI gastrointestinal, PPI Protonenpumpeninhibitoren

Therapie der fortgeschrittenen systemischen Mastozytose

Die Betreuung von Patienten mit einer fortgeschrittenen systemischen Mastozytose wird vorzugsweise an einem Schwerpunktzentrum empfohlen. Ziel des therapeutischen Regimes sind neben der Symptomkontrolle und Verhinderung von Endorganschäden, eine Lebensverlängerung sowie Verbesserung der Lebensqualität. Sollte zusätzlich eine assoziierte hämatologische Neoplasie vorliegen, muss diese primär therapiert werden.
Die Tyrosinkinase-Inhibitoren Midostaurin und Avapritinib sind die derzeit einzig zugelassenen Wirkstoffe in der Therapie der fortgeschrittenen systemischen Mastozytose. Diese beiden Substanzen hemmen multiple Tyrosinkinase-Rezeptoren inklusive der KIT D816V-mutierten Rezeptoren, die bei 90 % der Patienten zu finden sind, und induzieren dadurch Wachstumsstillstand und Apoptose in mutierten hämatogenen Zellen [54].
Bei einem Teil der Patienten mit anderen KIT-Mutationen kann der Tyrosinkinase-Hemmer Imatinib einen signifikanten Therapienutzen bringen [55].
Bei spezieller Indikationsstellung können auch andere Proteinkinase-Inhibitoren und Interferone (vor allem bei Patienten mit Osteoporose) in Kombination mit und ohne Glukokortikoiden zum Einsatz kommen [23].
Eine Polychemotherapie mit anschließender allogener Stammzelltransplantation ist den rasch progredienten Verlaufsformen vorbehalten. Hydroxyurea, ggf. in Kombination mit Glukokortikoiden, steht als palliative Behandlungsoption zur Verfügung [23].

Ausblick

Um die Betroffenen künftig noch gezielter, personalisierter und effektiver behandeln zu können, stehen derzeit mehrere unterschiedliche Substanzklassen in experimenteller, präklinischer und klinischer Erprobung – u. a. der antiproliferativ und antitumoral wirkende Multikinase-Inhibitor Ripretinib [56, 57] sowie der monoklonale Anti-CD30-Antikörper Brentuximab [5861]. Beide Wirkstoffe werden bereits in Phase-II-Studien untersucht.
Schließlich könnten künftig noch gezielte Antikörpertherapien in der Behandlung bei fortgeschrittener systemischer Mastozytose eine bedeutende Rolle spielen, wie beispielsweise Antikörper gegen CD123, welches auf neoplastischen Mastzellen exprimiert wird und an das Diphterie-Toxin SL-401gebunden ist (NCT 02268253).

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

K. Jäger und T. Kinaciyan geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien. Für Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb des Manuskripts, über die Patienten zu identifizieren sind, liegt von ihnen und/oder ihren gesetzlichen Vertretern eine schriftliche Einwilligung vor.
Open Access Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden.
Die in diesem Artikel enthaltenen Bilder und sonstiges Drittmaterial unterliegen ebenfalls der genannten Creative Commons Lizenz, sofern sich aus der Abbildungslegende nichts anderes ergibt. Sofern das betreffende Material nicht unter der genannten Creative Commons Lizenz steht und die betreffende Handlung nicht nach gesetzlichen Vorschriften erlaubt ist, ist für die oben aufgeführten Weiterverwendungen des Materials die Einwilligung des jeweiligen Rechteinhabers einzuholen.
Weitere Details zur Lizenz entnehmen Sie bitte der Lizenzinformation auf http://​creativecommons.​org/​licenses/​by/​4.​0/​deed.​de.

Hinweis des Verlags

Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.
Literatur
1.
Zurück zum Zitat Valent P, Akin C, Metcalfe DD (2017) Mastocytosis: 2016 updated WHO classification and novel emerging treatment concepts. Blood 129(11):1420–1427 PubMedPubMedCentralCrossRef Valent P, Akin C, Metcalfe DD (2017) Mastocytosis: 2016 updated WHO classification and novel emerging treatment concepts. Blood 129(11):1420–1427 PubMedPubMedCentralCrossRef
2.
Zurück zum Zitat Ben-Amitai D, Metzker A, Cohen HA (2005) Pediatric cutaneous mastocytosis: a review of 180 patients. Isr Med Assoc J 7(5):320–322 PubMed Ben-Amitai D, Metzker A, Cohen HA (2005) Pediatric cutaneous mastocytosis: a review of 180 patients. Isr Med Assoc J 7(5):320–322 PubMed
3.
Zurück zum Zitat Berezowska S et al (2014) Adult-onset mastocytosis in the skin is highly suggestive of systemic mastocytosis. Mod Pathol 27(1):19–29 PubMedCrossRef Berezowska S et al (2014) Adult-onset mastocytosis in the skin is highly suggestive of systemic mastocytosis. Mod Pathol 27(1):19–29 PubMedCrossRef
4.
Zurück zum Zitat Trizuljak J et al (2020) Clinical features and survival of patients with indolent systemic mastocytosis defined by the updated WHO classification. Allergy 75(8):1927–1938 PubMedCrossRef Trizuljak J et al (2020) Clinical features and survival of patients with indolent systemic mastocytosis defined by the updated WHO classification. Allergy 75(8):1927–1938 PubMedCrossRef
5.
Zurück zum Zitat Theoharides TC, Valent P, Akin C (2015) Mast cells, mastocytosis, and related disorders. N Engl J Med 373(2):163–172 PubMedCrossRef Theoharides TC, Valent P, Akin C (2015) Mast cells, mastocytosis, and related disorders. N Engl J Med 373(2):163–172 PubMedCrossRef
6.
Zurück zum Zitat Brockow K et al (2008) Anaphylaxis in patients with mastocytosis: a study on history, clinical features and risk factors in 120 patients. Allergy 63(2):226–232 PubMedCrossRef Brockow K et al (2008) Anaphylaxis in patients with mastocytosis: a study on history, clinical features and risk factors in 120 patients. Allergy 63(2):226–232 PubMedCrossRef
7.
Zurück zum Zitat Jarkvist J, Brockow K, Gulen T (2020) Low frequency of IgE-mediated food hypersensitivity in mastocytosis. J Allergy Clin Immunol Pract 8(9):3093–3101 PubMedCrossRef Jarkvist J, Brockow K, Gulen T (2020) Low frequency of IgE-mediated food hypersensitivity in mastocytosis. J Allergy Clin Immunol Pract 8(9):3093–3101 PubMedCrossRef
8.
Zurück zum Zitat Brockow K (2014) Epidemiology, prognosis, and risk factors in mastocytosis. Immunol Allergy Clin North Am 34(2):283–295 PubMedCrossRef Brockow K (2014) Epidemiology, prognosis, and risk factors in mastocytosis. Immunol Allergy Clin North Am 34(2):283–295 PubMedCrossRef
9.
Zurück zum Zitat Cohen SS et al (2014) Epidemiology of systemic mastocytosis in Denmark. Br J Haematol 166(4):521–528 PubMedCrossRef Cohen SS et al (2014) Epidemiology of systemic mastocytosis in Denmark. Br J Haematol 166(4):521–528 PubMedCrossRef
10.
Zurück zum Zitat Hartmann K, Henz BM (2001) Mastocytosis: recent advances in defining the disease. Br J Dermatol 144(4):682–695 PubMedCrossRef Hartmann K, Henz BM (2001) Mastocytosis: recent advances in defining the disease. Br J Dermatol 144(4):682–695 PubMedCrossRef
12.
Zurück zum Zitat Wohrl S et al (2013) A c‑kit mutation in exon 18 in familial mastocytosis. J Invest Dermatol 133(3):839–841 PubMedCrossRef Wohrl S et al (2013) A c‑kit mutation in exon 18 in familial mastocytosis. J Invest Dermatol 133(3):839–841 PubMedCrossRef
13.
Zurück zum Zitat Tanasi I et al (2021) Familial occurrence of systemic and cutaneous mastocytosis in an adult multicentre series. Br J Haematol 193(4):845–848 PubMedCrossRef Tanasi I et al (2021) Familial occurrence of systemic and cutaneous mastocytosis in an adult multicentre series. Br J Haematol 193(4):845–848 PubMedCrossRef
15.
Zurück zum Zitat Arock M et al (2015) KIT mutation analysis in mast cell neoplasms: recommendations of the European competence network on mastocytosis. Leukemia 29(6):1223–1232 PubMedPubMedCentralCrossRef Arock M et al (2015) KIT mutation analysis in mast cell neoplasms: recommendations of the European competence network on mastocytosis. Leukemia 29(6):1223–1232 PubMedPubMedCentralCrossRef
16.
Zurück zum Zitat Pardanani A (2021) Systemic mastocytosis in adults: 2021 Update on diagnosis, risk stratification and management. Am J Hematol 96(4):508–525 PubMedCrossRef Pardanani A (2021) Systemic mastocytosis in adults: 2021 Update on diagnosis, risk stratification and management. Am J Hematol 96(4):508–525 PubMedCrossRef
18.
Zurück zum Zitat Aberer E et al (2021) Clinical impact of skin lesions in mastocytosis: a multicenter study of the European competence network on mastocytosis. J Invest Dermatol 141(7):1719–1727 PubMedCrossRef Aberer E et al (2021) Clinical impact of skin lesions in mastocytosis: a multicenter study of the European competence network on mastocytosis. J Invest Dermatol 141(7):1719–1727 PubMedCrossRef
19.
Zurück zum Zitat Wolff K, Komar M, Petzelbauer P (2001) Clinical and histopathological aspects of cutaneous mastocytosis. Leuk Res 25(7):519–528 PubMedCrossRef Wolff K, Komar M, Petzelbauer P (2001) Clinical and histopathological aspects of cutaneous mastocytosis. Leuk Res 25(7):519–528 PubMedCrossRef
20.
Zurück zum Zitat Hartmann K et al (2016) Cutaneous manifestations in patients with mastocytosis: consensus report of the European competence network on mastocytosis; the American academy of allergy, asthma & immunology; and the European academy of allergology and clinical immunology. J Allergy Clin Immunol 137(1):35–45 PubMedCrossRef Hartmann K et al (2016) Cutaneous manifestations in patients with mastocytosis: consensus report of the European competence network on mastocytosis; the American academy of allergy, asthma & immunology; and the European academy of allergology and clinical immunology. J Allergy Clin Immunol 137(1):35–45 PubMedCrossRef
21.
Zurück zum Zitat Castells M, Metcalfe DD, Escribano L (2011) Diagnosis and treatment of cutaneous mastocytosis in children: practical recommendations. Am J Clin Dermatol 12(4):259–270 PubMedPubMedCentralCrossRef Castells M, Metcalfe DD, Escribano L (2011) Diagnosis and treatment of cutaneous mastocytosis in children: practical recommendations. Am J Clin Dermatol 12(4):259–270 PubMedPubMedCentralCrossRef
22.
24.
Zurück zum Zitat Rossini M et al (2016) Prevalence, pathogenesis, and treatment options for mastocytosis-related osteoporosis. Osteoporos Int 27(8):2411–2421 PubMedCrossRef Rossini M et al (2016) Prevalence, pathogenesis, and treatment options for mastocytosis-related osteoporosis. Osteoporos Int 27(8):2411–2421 PubMedCrossRef
26.
Zurück zum Zitat Lim KH et al (2009) Systemic mastocytosis in 342 consecutive adults: survival studies and prognostic factors. Blood 113(23):5727–5736 PubMedCrossRef Lim KH et al (2009) Systemic mastocytosis in 342 consecutive adults: survival studies and prognostic factors. Blood 113(23):5727–5736 PubMedCrossRef
28.
Zurück zum Zitat Schuch A, Brockow K (2017) Mastocytosis and anaphylaxis. Immunol Allergy Clin North Am 37(1):153–164 PubMedCrossRef Schuch A, Brockow K (2017) Mastocytosis and anaphylaxis. Immunol Allergy Clin North Am 37(1):153–164 PubMedCrossRef
29.
Zurück zum Zitat Sokol H et al (2010) Gastrointestinal involvement and manifestations in systemic mastocytosis. Inflamm Bowel Dis 16(7):1247–1253 PubMedCrossRef Sokol H et al (2010) Gastrointestinal involvement and manifestations in systemic mastocytosis. Inflamm Bowel Dis 16(7):1247–1253 PubMedCrossRef
30.
Zurück zum Zitat Wagner N, Staubach P (2018) Mastozytose – Pathogenese, Klinik und Therapie. J Dtsch Dermatol Ges 16(1):42–59 PubMed Wagner N, Staubach P (2018) Mastozytose – Pathogenese, Klinik und Therapie. J Dtsch Dermatol Ges 16(1):42–59 PubMed
31.
Zurück zum Zitat Valent P et al (2004) Diagnosis and classification of mast cell proliferative disorders: delineation from immunologic diseases and non-mast cell hematopoietic neoplasms. J Allergy Clin Immunol 114(1):3–11 (quiz 12) PubMedCrossRef Valent P et al (2004) Diagnosis and classification of mast cell proliferative disorders: delineation from immunologic diseases and non-mast cell hematopoietic neoplasms. J Allergy Clin Immunol 114(1):3–11 (quiz 12) PubMedCrossRef
32.
Zurück zum Zitat Valent P, Akin C (2019) Doctor, I think I am suffering from MCAS: differential diagnosis and separating facts from fiction. J Allergy Clin Immunol Pract 7(4):1109–1114 PubMedCrossRef Valent P, Akin C (2019) Doctor, I think I am suffering from MCAS: differential diagnosis and separating facts from fiction. J Allergy Clin Immunol Pract 7(4):1109–1114 PubMedCrossRef
33.
Zurück zum Zitat Luskin KT, White AA, Lyons JJ (2021) The genetic basis and clinical impact of hereditary alpha-tryptasemia. J Allergy Clin Immunol Pract 9(6):2235–2242 PubMedCrossRef Luskin KT, White AA, Lyons JJ (2021) The genetic basis and clinical impact of hereditary alpha-tryptasemia. J Allergy Clin Immunol Pract 9(6):2235–2242 PubMedCrossRef
34.
Zurück zum Zitat Alvarez-Twose I et al (2012) Increased serum baseline tryptase levels and extensive skin involvement are predictors for the severity of mast cell activation episodes in children with mastocytosis. Allergy 67(6):813–821 PubMedCrossRef Alvarez-Twose I et al (2012) Increased serum baseline tryptase levels and extensive skin involvement are predictors for the severity of mast cell activation episodes in children with mastocytosis. Allergy 67(6):813–821 PubMedCrossRef
35.
Zurück zum Zitat Ustun C et al (2016) Consensus opinion on allogeneic hematopoietic cell transplantation in advanced systemic mastocytosis. Biol Blood Marrow Transplant 22(8):1348–1356 PubMedCrossRef Ustun C et al (2016) Consensus opinion on allogeneic hematopoietic cell transplantation in advanced systemic mastocytosis. Biol Blood Marrow Transplant 22(8):1348–1356 PubMedCrossRef
36.
Zurück zum Zitat Zuberbier T et al (2018) The EAACI/GA(2)LEN/EDF/WAO guideline for the definition, classification, diagnosis and management of urticaria. Arerugi 73(7):1393–1414 Zuberbier T et al (2018) The EAACI/GA(2)LEN/EDF/WAO guideline for the definition, classification, diagnosis and management of urticaria. Arerugi 73(7):1393–1414
37.
Zurück zum Zitat Broesby-Olsen S et al (2016) Multidisciplinary management of mastocytosis: nordic expert group consensus. Acta Derm Venereol 96(5):602–612 PubMedCrossRef Broesby-Olsen S et al (2016) Multidisciplinary management of mastocytosis: nordic expert group consensus. Acta Derm Venereol 96(5):602–612 PubMedCrossRef
38.
Zurück zum Zitat Escribano L et al (2002) Mastocytosis: current concepts in diagnosis and treatment. Ann Hematol 81(12):677–690 PubMedCrossRef Escribano L et al (2002) Mastocytosis: current concepts in diagnosis and treatment. Ann Hematol 81(12):677–690 PubMedCrossRef
39.
Zurück zum Zitat Castells M, Butterfield J (2019) Mast cell activation syndrome and mastocytosis: initial treatment options and long-term management. J Allergy Clin Immunol Pract 7(4):1097–1106 PubMedCrossRef Castells M, Butterfield J (2019) Mast cell activation syndrome and mastocytosis: initial treatment options and long-term management. J Allergy Clin Immunol Pract 7(4):1097–1106 PubMedCrossRef
41.
Zurück zum Zitat Heide R et al (2008) Mastocytosis in children: a protocol for management. Pediatr Dermatol 25(4):493–500 PubMedCrossRef Heide R et al (2008) Mastocytosis in children: a protocol for management. Pediatr Dermatol 25(4):493–500 PubMedCrossRef
42.
Zurück zum Zitat Mashiah J et al (2018) Topical pimecrolimus for paediatric cutaneous mastocytosis. Clin Exp Dermatol 43(5):559–565 PubMedCrossRef Mashiah J et al (2018) Topical pimecrolimus for paediatric cutaneous mastocytosis. Clin Exp Dermatol 43(5):559–565 PubMedCrossRef
43.
Zurück zum Zitat Verma KK, Bhat R, Singh MK (2004) Bullous mastocytosis treated with oral betamethasone therapy. Indian J Pediatr 71(3):261–263 PubMedCrossRef Verma KK, Bhat R, Singh MK (2004) Bullous mastocytosis treated with oral betamethasone therapy. Indian J Pediatr 71(3):261–263 PubMedCrossRef
44.
Zurück zum Zitat Rayinda T, Oktarina DAM, Danarti R (2021) Diffuse cutaneous mastocytosis masquerading as linear IgA bullous dermatosis of childhood. Dermatol Reports 13(1):9021 PubMedPubMedCentralCrossRef Rayinda T, Oktarina DAM, Danarti R (2021) Diffuse cutaneous mastocytosis masquerading as linear IgA bullous dermatosis of childhood. Dermatol Reports 13(1):9021 PubMedPubMedCentralCrossRef
45.
Zurück zum Zitat Godt O et al (1997) Short- and long-term effectiveness of oral and bath PUVA therapy in urticaria pigmentosa and systemic mastocytosis. Dermatology 195(1):35–39 PubMedCrossRef Godt O et al (1997) Short- and long-term effectiveness of oral and bath PUVA therapy in urticaria pigmentosa and systemic mastocytosis. Dermatology 195(1):35–39 PubMedCrossRef
46.
Zurück zum Zitat Sotiriou E, Apalla Z, Ioannides D (2010) Telangiectasia macularis eruptive perstans successfully treated with PUVA therapy. Photodermatol Photoimmunol Photomed 26(1):46–47 PubMedCrossRef Sotiriou E, Apalla Z, Ioannides D (2010) Telangiectasia macularis eruptive perstans successfully treated with PUVA therapy. Photodermatol Photoimmunol Photomed 26(1):46–47 PubMedCrossRef
47.
Zurück zum Zitat Brazzelli V et al (2012) Indolent systemic mastocytosis treated with narrow-band UVB phototherapy: study of five cases. J Eur Acad Dermatol Venereol 26(4):465–469 PubMedCrossRef Brazzelli V et al (2012) Indolent systemic mastocytosis treated with narrow-band UVB phototherapy: study of five cases. J Eur Acad Dermatol Venereol 26(4):465–469 PubMedCrossRef
48.
Zurück zum Zitat Lemal R et al (2019) Omalizumab therapy for mast cell-mediator symptoms in patients with ISM, CM, MMAS, and MCAS. J Allergy Clin Immunol Pract 7(7):2387–2395.e3 PubMedCrossRef Lemal R et al (2019) Omalizumab therapy for mast cell-mediator symptoms in patients with ISM, CM, MMAS, and MCAS. J Allergy Clin Immunol Pract 7(7):2387–2395.e3 PubMedCrossRef
49.
Zurück zum Zitat Deverriere G et al (2012) Bullous mastocytosis in infancy: a rare presentation. Arch Pediatr 19(7):722–725 PubMedCrossRef Deverriere G et al (2012) Bullous mastocytosis in infancy: a rare presentation. Arch Pediatr 19(7):722–725 PubMedCrossRef
50.
Zurück zum Zitat Hepner DL, Castells MC (2003) Anaphylaxis during the perioperative period. Anesth Analg 97(5):1381–1395 PubMedCrossRef Hepner DL, Castells MC (2003) Anaphylaxis during the perioperative period. Anesth Analg 97(5):1381–1395 PubMedCrossRef
51.
Zurück zum Zitat Dewachter P et al (2014) Perioperative management of patients with mastocytosis. Anesthesiology 120(3):753–759 PubMedCrossRef Dewachter P et al (2014) Perioperative management of patients with mastocytosis. Anesthesiology 120(3):753–759 PubMedCrossRef
52.
Zurück zum Zitat Zanoni G et al (2017) Vaccination management in children and adults with mastocytosis. Clin Exp Allergy 47(4):593–596 PubMedCrossRef Zanoni G et al (2017) Vaccination management in children and adults with mastocytosis. Clin Exp Allergy 47(4):593–596 PubMedCrossRef
53.
Zurück zum Zitat Bonadonna P et al (2021) COVID-19 vaccination in mastocytosis: recommendations of the European competence network on mastocytosis (ECNM) and American initiative in mast cell diseases (AIM). J Allergy Clin Immunol Pract 9(6):2139–2144 PubMedPubMedCentralCrossRef Bonadonna P et al (2021) COVID-19 vaccination in mastocytosis: recommendations of the European competence network on mastocytosis (ECNM) and American initiative in mast cell diseases (AIM). J Allergy Clin Immunol Pract 9(6):2139–2144 PubMedPubMedCentralCrossRef
54.
Zurück zum Zitat Gotlib J et al (2016) Efficacy and safety of midostaurin in advanced systemic mastocytosis. N Engl J Med 374(26):2530–2541 PubMedCrossRef Gotlib J et al (2016) Efficacy and safety of midostaurin in advanced systemic mastocytosis. N Engl J Med 374(26):2530–2541 PubMedCrossRef
55.
57.
Zurück zum Zitat Janku F et al (2020) Switch control inhibition of KIT and PDGFRA in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor: a phase I study of ripretinib. J Clin Oncol 38(28):3294–3303 PubMedPubMedCentralCrossRef Janku F et al (2020) Switch control inhibition of KIT and PDGFRA in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor: a phase I study of ripretinib. J Clin Oncol 38(28):3294–3303 PubMedPubMedCentralCrossRef
58.
Zurück zum Zitat Sotlar K et al (2011) Aberrant expression of CD30 in neoplastic mast cells in high-grade mastocytosis. Mod Pathol 24(4):585–595 PubMedCrossRef Sotlar K et al (2011) Aberrant expression of CD30 in neoplastic mast cells in high-grade mastocytosis. Mod Pathol 24(4):585–595 PubMedCrossRef
59.
Zurück zum Zitat Morgado JM et al (2013) CD30 expression by bone marrow mast cells from different diagnostic variants of systemic mastocytosis. Histopathology 63(6):780–787 PubMedCrossRef Morgado JM et al (2013) CD30 expression by bone marrow mast cells from different diagnostic variants of systemic mastocytosis. Histopathology 63(6):780–787 PubMedCrossRef
60.
Zurück zum Zitat van Anrooij B et al (2014) CD30 in systemic mastocytosis. Immunol Allergy Clin North Am 34(2):341–355 PubMedCrossRef van Anrooij B et al (2014) CD30 in systemic mastocytosis. Immunol Allergy Clin North Am 34(2):341–355 PubMedCrossRef
61.
Zurück zum Zitat Gotlib J et al (2019) A phase 2 study of brentuximab vedotin in patients with CD30-positive advanced systemic mastocytosis. Blood Adv 3(15):2264–2271 PubMedPubMedCentralCrossRef Gotlib J et al (2019) A phase 2 study of brentuximab vedotin in patients with CD30-positive advanced systemic mastocytosis. Blood Adv 3(15):2264–2271 PubMedPubMedCentralCrossRef
Metadaten
Titel
Mastozytose
verfasst von
OÄ Dr. K. Jäger
T. Kinaciyan
Publikationsdatum
04.07.2022
Verlag
Springer Vienna
Erschienen in
hautnah
Print ISSN: 1866-2250
Elektronische ISSN: 2192-6484
DOI
https://doi.org/10.1007/s12326-022-00517-2