Patienten, die an der Kikuchi-Fujimoto-Krankheit leiden, präsentieren sich oft mit Müdigkeit, schmerzhafter Lymphadenopathie, Nachtschweiß, Fieber oder Myalgien und können sogar Hauterscheinungen, wie Erytheme und Exantheme, oder eine Beteiligung der Leber oder des Knochenmarks entwickeln. In sehr seltenen Fällen kann auch das zentrale Nervensystem betroffen sein. Als wichtigste Differenzialdiagnosen sind Lymphome und ein systemischer Lupus erythematodes auszuschließen.
Pathogenese
Der Ursprung der Erkrankung ist nach wie vor unklar, aber Hypothesen deuten auf virale oder bakterielle Infektionen als mögliche Auslöser der Autoimmunreaktion hin. Andere Erklärungsmöglichkeiten deuten auf eine Rolle von T‑Zellen und plasmazytoiden dendritischen Zellen hin, die eine überschießende Immunreaktion der T‑Zellen verursachen. Allerdings ist weitere klinische und Grundlagenforschung notwendig, um fundiertere Aussagen zu treffen. Dies stellt allerdings eine besondere Herausforderung dar, da die Kikuchi-Fujimoto-Krankheit (KFD) eine sehr seltene Krankheit darstellt und die notwendige Fallzahl daher schwer zu erreichen ist.
Diagnostische Parameter
Im Labor können die Patienten ein erhöhtes C‑reaktives Protein und eine auffällige Blutsenkungsgeschwindigkeit aufweisen sowie eine Granulozytopenie entwickeln. Diese Laborbefunde sind allerdings sehr unspezifisch und der Goldstandard für die Diagnose ist nach wie vor die histopathologische Aufarbeitung eines betroffenen Lymphknotens.
Therapie
KFD gilt als selbstlimitierende Erkrankung, aber die Patienten können mit nichtsteroidalen Antirheumatika, Hydroxychloroquin oder Glukokortikoiden behandelt werden. Nur bei einem geringen Prozentsatz der Patienten zeigt sich ein rekurrenter Verlauf. In jedem Fall sollten die Patienten aber auch nach Abheilung der schmerzhaften Lymphknotenschwellung und Verschwinden der Symptome über einen längeren Zeitraum beobachtet werden, um das mögliche Auftreten anderer Autoimmunerkrankungen, wie z. B. des systemischen Lupus erythematodes, früh zu erkennen.
Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.
Die Kikuchi-Fujimoto-Erkrankung stellt eine äußerst seltene Autoimmunerkrankung dar, die auch als histiozytäre, nekrotisierende Lymphadenitis bezeichnet werden kann [1]. Das Erkrankungsbild ist geprägt durch anfangs eher unspezifische Symptome wie eine subakute, schmerzhafte Lymphknotenschwellung, Fatigue, Nachtschweiß, Myalgien und gegebenenfalls Fieber [1]. Die Herausforderung besonders im klinischen Alltag besteht in der Differenzierung von häufigeren Infektionserkrankungen.
Die Erkrankung wurde von 2 japanischen Ärzten (Kikuchi-Fujimoto) erstbeschrieben und zeigt eine höhere Prävalenz in einer asiatischen Bevölkerung [2, 3]. Allerdings tritt die Erkrankung auch außerhalb Asiens auf und vor allem in einer jüngeren Bevölkerungsgruppe, oftmals vor dem 40. Lebensjahr. Besonders häufig betroffen sind weibliche Patienten [2, 3].
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Patienten berichten oft über Arthralgien, Fieber, Schwäche, Gewichtsverlust und Nachtschweiß
Insgesamt ist es eine selbstlimitierende Erkrankung, die zumeist einen akuten bis subakuten Verlauf nimmt und als selbstlimitierend gilt [4]. Der Lymphknotenbefall betrifft besonders oft den zervikalen Bereich, allerdings zeigen sich die axillären und supraklavikulären Lymphknoten besonders oft betroffen. Zudem berichteten Patienten häufig von Arthralgien, Fieber, Schwäche, Gewichtsverlust, Nachtschweiß oder Symptomen eines oberen Atemwegsinfekts [1, 5].
Extranoduläre Manifestationen betreffen oftmals die Haut, das Knochenmark und in seltenen Fällen die Leber. Die dermatologischen Manifestationen zeigten sich vor allem als Erythem, papulöse Exantheme, Erythema multiforme oder makulopapulöse Läsionen [6, 7].
Labordiagnostisch findet sich bei den Patienten häufig lediglich ein leicht erhöhtes C‑reaktives Protein (CRP), eine erhöhte Blutsenkung und gegebenenfalls eine Leukopenie, wobei hierbei besonders die Granulozytopenie hervorzuheben ist [5]. Aufgrund der Neutropenie kann sich auch eine relative Leukozytose zeigen [5]. Ebenfalls auffällig können atypische Lymphozyten im peripheren Blut sein, eine erhöhte Laktatdehydrogenase oder auch elevierte Aminotransferasen [5, 8].
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Diagnose
Der diagnostische Goldstandard ist aber immer noch die histopathologische Aufarbeitung. Am besten geeignet ist hierfür die Lymphknotenexstirpation (da Biopsien gegebenenfalls nicht aussagekräftig genug sein können), wobei sich in diesen besonders parakortikale nekrotische Foci zeigen mit karyorrhektischem Debris [5, 8]. Um diese Nekroseareale sammeln sich CD68-positive/Myeloperoxidase(MPO)-negative Histiozyten, CD68-positive/CD123-positive plasmazytoide dendritische Zellen und seltener CD8-positive Lymphozyten und Immunoblasten [5, 9].
Der diagnostische Goldstandard ist die histopathologische Aufarbeitung
Basierend auf den beobachteten histopathologischen Veränderungen wurde eine Einteilung in 3 Typen von Kuo et al. vorgeschlagen: in den proliferativen, den nekrotisierenden und den xanthomatösen Typ [9]. Besonders die Histiozyten in verschiedenen Ausprägungen sind präsent und die plasmazytoiden mononukleären Zellen gelten als enigmatisch [9, 10]. Zellen die üblicherweise nicht in den Lymphknotenbiopsien zu finden sind, sind Neutrophile oder Eosinophile [11]. Die wichtigsten Differenzialdiagnosen sind hierbei der Lupus erythematodes oder das Lymphom [5].
Besonders hilfreich zum Ausschluss eines Lupus erythematodes ist das Fehlen von Neutrophilen, Hämatoxylinkörperchen oder Plasmazellen in der Histologie. Im Blut können die antinukleären Antikörper oder SM-Antikörper sowie Ro- und La-Antikörper hilfreich sein, um von einem aktiven Lupus erythematodes zu unterscheiden [1, 5].
Pathogenese
Die Pathogenese der Erkrankung ist noch nicht vollständig geklärt. Aufgrund des Krankheitsverlaufes gibt es aber 2 Theorien. Die erste bezieht sich auf eine Induktion durch eine Infektion, dafür spricht vor allem die Similarität der Symptome am Anfang der Erkrankung, wie Erschöpfung, Halsschmerzen und Zeichen einer viralen Infektion mit Fieber und Nachtschweiß [12]. Bisher konnten Nachweise für Infektionen mit Parvovirus B19, Herpesvirus 6 und 8 oder Epstein-Barr-Virus in Patienten mit Kikuchi-Fujimoto-Erkrankung gezeigt werden, ein kausaler Zusammenhang konnte bisher aber nicht erbracht werden [13]. Mögliche Zusammenhänge mit Hepatitis B, Humanem T‑lymphotrophes Virus 1, Brucella oder Bartonella henselae wurden untersucht, aber ebenfalls konnte keine Kausalität gefunden werden [12].
Die zweite Hypothese ist die Genese als Autoimmunerkrankung mit überschießender T‑Zell-Aktivierung [11]. Da erhöhte Konzentrationen von pro-inflammatorischen Zytokinen wie Interleukin-6 ( IL-6)- und Interferon-γ im Serum von betroffenen Patienten gefunden wurden, könnte dies eine mögliche Rolle spielen, allerdings sind zur Verifizierung dringend weitere Studien und höhere Fallzahlen notwendig [14]. In der aktiven Erkrankung konnte auch eine Erhöhung des löslichen Fas-Liganden im Serum von Patienten festgestellt werden, dieser Marker verschwand aber mit klinischer Besserung der Patienten [15]. Aber auch hier ist zu erwähnen, dass eine höhere Fallzahl notwendig ist, bevor der Fas-Ligand als möglicher Aktivitätsparameter im klinischen Alltag hinzugezogen werden kann.
Therapie
Die Kikuchi-Fujimoto-Erkrankung ist üblicherweise selbstlimitierend und wird symptomatisch mit nichtsteroidalen Antirheumatika und gelegentlich mit Glukokortikoiden oder Hydroxychloroquin behandelt [4]. Nach 1–4 Monaten tritt eine Spontanremission auf [1]. Allerdings sollten diese Patienten in den Jahren nach Erkrankungsauftreten weiterhin kontrolliert werden, da es manchmal in den Jahren nach der Erkrankung zum Auftreten eines Lupus erythematodes kommen kann [1]. Lediglich ein verschwindend geringer Prozentsatz von 3–4 % dürfte einen rezidivierenden Krankheitsverlauf aufweisen [11].
Fallbericht
Um den Krankheitsverlauf auch anhand eines sehr seltenen Falls zu verdeutlichen, darf ich hier über den Fall einer 28-jährigen Patientin berichten:
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Die ersten Symptome begannen nach einer COVID-Infektion mit einem schmerzhaften, geschwollenen submandibulären Lymphknoten. Die Patientin fühlt sich müde und abgeschlagen und zeigt einen deutlichen Leistungsknick. Zudem berichtet die Patientin von subfebrilen Temperaturen und Arthralgien. Da die Symptome insgesamt zum Infektgeschehen passen, werden allerdings noch keine weiteren Maßnahmen getroffen.
Da in den nächsten 2 Monaten jedoch keine Besserung auftritt und die Arthralgien in den Handgelenken, Knien und Metakarpophalangealgelenken trotz Einnahme von Ibuprofen seitens der Patientin keine Besserung zeigen, wird sie beim Hausarzt vorstellig. Dort erhält die Patientin aufgrund der Antriebslosigkeit eine antidepressive Therapie mit Escitalopram und wird aufgrund des auffälligen Lymphknotens zur MRT zugewiesen. In diesem zeigt sich eine deutliche Vergrößerung und ein weiterer auffälliger Lymphknoten im linken Kieferwinkel (Abb. 1).
Die Patientin wird richtigerweise zum Ausschluss eines Lymphoms zum Facharzt für HNO überwiesen und eine Lymphknotenexstirpation durchgeführt. In dieser fand sich jedoch das überraschende Ergebnis einer möglichen Kikuchi-Fujimoto-Erkrankung. Es zeigten sich die charakteristischen, nekrotischen Herde mit karyorrhektischem Debris sowie zahlreiche Histiozyten (Abb. 2). Die Histiozyten waren teilweise durch halbmondförmige Zellkerne und intrazytoplasmatische, phagozytierte Kerntrümmer gekennzeichnet. Zudem fanden sich herdförmig angeordnete Schaummakrophagen und das Fehlen von Granulozyten und Eosinophilen.
Die Patientin wird daraufhin beim niedergelassenen Rheumatologen vorstellig. Dieser behandelt die Patientin mit 15 mg Prednison, das über die nächsten Wochen ausgeschlichen wird. Die Arthralgien zeigten sich etwas gebessert, aber die Lymphknoten weiterhin vergrößert. Die Abgeschlagenheit der Patientin bestand weiterhin.
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Etwa 4 Monate später kam es zum Auftreten von Kopfschmerzen und plötzlich zu einem generalisierten tonisch-klonischen Krampfgeschehen. Die Patientin erhielt Lorazepam und Levetiracetam als Anfallsprophylaxe. Insgesamt besserten sich die Kopfschmerzen aber nicht. Im Schädel-CT war ein hypodenses Areal im Temporallappen auffällig, weshalb der Verdacht auf eine Herpesenzephalitis gestellt wurde und die Patientin Aciclovir erhielt. Daraufhin kam es aber zu keiner Besserung der Cephalgien. In der durchgeführten Liquorpunktion fanden sich eine leicht erhöhte Zellzahl von 16/µl (< 5/µl), eine minimal erhöhte Glukose 72 mg/dl (< 70 mg/dl), erhöhtes Protein von 572 mg/l (150–450 mg/l) und erhöhte Immunglobuline: 92,4 mg/l IgG (< 34 mg/l), 12,5 mg/l IgA (< 5 mg/l) und 15,4 mg/l IgM (< 1,5 mg/l).
Der Verdacht auf eine Enzephalitis konnte in einer durchgeführten MRT bestätigt werden, indem sich temporal (links bis 11 mm) sowie insulär und zerebral heterogene kontrastmittelaufnehmende Läsionen mit teils deutlich ausgeprägtem perifokalem Ödem fanden (Abb. 3). Differenzialdiagnostisch wurden die neuronalen Antikörper im Liquor bestimmt, die negativ imponierten. Ebenfalls suspiziert wurde ein systemischer Lupus erythematodes (SLE), wobei sich die antinukleären Antikörper mit 1:80 allerdings nur grenzwertig zeigten und die Anti-Ro-Ak mit 12 U/ml (< 10 U/ml) ebenso wie die U1RNP-Antikörper mit 16 U/ml (< 10 U/ml) zwar nur minimal positiv waren. Allerdings fanden sich keine weiteren klinischen Aspekte oder Organbeteiligung eines SLE und die Doppelstrang-DNA fand sich negativ. Da der Verdacht einer Autoimmunenzephalitis, die schlussendlich auf die Kikuchi-Fujimoto-Erkrankung zurückgeführt wurde, bestand, wurde mit einer Therapie mit hochdosiertem Methylprednisolon (1 g für 10 Tage) begonnen. Zudem wurde bei weiterhin bestehenden Cephalgien eine Therapie mit Cyclophosphamid nach dem Euro-Lupus-Schema begonnen. Ein Gonadenschutz mit GnRH-Analoga wurde vor Therapiestart verabreicht aufgrund des jungen Alters und des bestehenden Kinderwunschs der Patientin, aber bei besonders ausgeprägtem und schwerem Krankheitsverlauf.
In den nachfolgenden MRT-Kontrollen 3 Monate nach Therapieeinleitung kam es zu einer nahezu vollständigen Regredienz der ausgedehnten T2- und FLAIR-hyperintensen Signalveränderungen des linken Temporallappens, rechts insulär sowie rechts operkulär (Abb. 4). Insgesamt erhielt die Patientin anschließend eine Erhaltungstherapie mit Mycophenolatmofetil, die im weiteren Verlauf ausgeschlichen oder durch Hydroxycholoroquin ersetzt werden soll.
Abschließend zu betonen ist der besonders seltene Befall des zentralen Nervensystems (ZNS) durch die Kikuchi-Fujimoto-Erkrankung. Auffallend bei der Patientin ist die ZNS-Beteiligung mit aseptischer Meningitis, die weltweit in lediglich 33 Fällen (Stand 2021) im Rahmen einer Kikuchi-Fujimoto-Erkrankung berichtet wurde [16]. Dieser Artikel soll die Aufmerksamkeit auf eine besonders seltene Erkrankung richten, um so zu einer schnelleren Diagnosestellung und besseren, individualisierten Therapie zu führen.
E. Simader gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
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