Chemotherapiefreies Kombinationsregime zeigt tiefe und langanhaltende Remissionen bei Ph+ ALL

Unter der Therapie mit Blinatumomab und Ponatinib zeigten sowohl neu diagnostizierte als auch relapsierte/refraktäre Ph+ ALL-Patienten tiefe und langanhaltende Remissionen. Dies legt nahe, dass bei Patienten, die bereits in der Erstlinie mit diesem Regime behandelt werden, möglicherweise auf eine Chemotherapie sowie eine allogene Stammzelltransplantation (aSZT) verzichtet werden kann. Die Behandlung von Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphoblastischer Leukämie (Ph+ ALL) ist schwierig, zumal diese Patientengruppe tendenziell nicht gut auf klassische ALL-Therapieregime anspricht. Der Drittgenerations-TKI Ponatinib und der bispezifische Antikörper Blinatumomab zeigten in Monotherapie beide vielversprechende Raten an molekularen Remissionen. Ponatinib wurde bislang vorwiegend mit einer Hyper-CVAD-Chemotherapie eingesetzt, Blinatumomab entweder in Monotherapie oder in Kombination mit dem Zweitgenerations-TKI Dasatinib. Ziel der am EHA Virtual Meeting 2021 präsentierten Single-Arm-Phase-II-Studie war es zu evaluieren, inwieweit die Kombination von Ponatinib und Blinatumomab ein tiefes und langanhaltendes Ansprechen evoziert und somit den Bedarf aSZT in diesem Patientenkollektiv zu minimieren vermag. Studiendesign und Methodik In die Phase-II-Studie wurden Patienten mit neu diagnostizierter (ND) (n=20) ebenso wie mit rezidivierter oder refraktärer (R/R) Ph+ ALL (n=10) sowie solche in lymphoider akzelerierter Phase oder Blastenkrise einer chronischen myeloischen Leukämie (CML) (n=5) eingeschlossen. Rund 50% dieser refraktären bzw. rezidivierten Patienten hatten davor bereits eine oder mehrere Salvagetherapien erhalten. Die Patienten mussten eine Performance Status von ≤2 aufweisen und einen Bilirubinwert ≤ 2x die obere Normgrenze (upper limit of normal, ULN). Der primäre Endpunkt der Studie war für neu diagnostizierte/nicht vorbehandelte Ph+ ALL-Patienten die komplette molekulare Responserate (complete molecular response; CMR), definiert als die Abwesenheit eines quantifizierbaren PCR-Transkripts für BCR-ABL1. Für Patienten mit R/R Ph+ ALL war der primäre Endpunkt die Gesamtansprechrate. Sekundäre Endpunkte waren die Sicherheit, das ereignisfreie Überleben (event-free survival EFS) sowie das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Die Patienten erhielten bis zu fünf Zyklen Blinatumomab in der Standarddosierung als kontinuierliche Infusion sowie Ponatinib 30mg/Tag im ersten Zyklus. Nach Erreichen einer CMR wurde die Ponatinib-Dosis auf 15mg/Tag reduziert. Nach Ende der 5 Zyklen Blinatumomab wurde die Ponatinib-Gabe für mindestens fünf Jahre bei denjenigen Patienten beibehalten, die einen Response zeigten. Darüber hinaus erhielten die Patienten zwölf Dosen einer intrathekalen Chemotherapie als Prophylaxe gegen eine zerebrale Metastasierung. Ergebnisse Insgesamt lag die Ansprechrate bei 95%. Für die 20 ND-Patienten betrug die Rate an kompletten Remissionen 85%. Diese Patienten waren deutlich älter als die R/R-Patienten (median 62 vs. 36 Jahre). Keiner dieser Patienten benötigte eine aSZT. Für die 10 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer Ph+ ALL war der primäre Endpunkt die Rate CR-Rate, die in dieser Kohorte bei 88% lag (die CR-/CRi-Rate lag bei 100% in der ND-Kohorte). Vier Patienten in der R/R-Gruppe mussten sich einer aSZT unterziehen, ein Patient ist verstorben. Es gab einen weiteren Todesfall in CR mit unbekannter Ursache, ein weiterer Patient rezidivierte mit einem komplexen BCR-ABL-Mutationsmuster. Drei Patienten sind ohne Transplantation in anhaltender Remission. Alle Patienten mit der lymphoiden Progression einer CML erreichten eine komplette Remission, zwei Patienten, erlitten eine Blastenkrise und kamen mit einer Salvagetherapie wieder in Remission. Nach einem medianen Follow-up von 14 Monaten lag das geschätzte 1-Jahresüberleben bei 94% und die EFS-Rate bei 81% für die gesamte Studienpopulation. In der ND-Kohorte gab es keinen Todesfall oder Relaps, das 1-Jahresüberleben sowie das OS lagen bei 100%. In der R/R-Kohorte betrug das 1-Jahresüberleben 88% und das EFS 55%. Die Behandlung wurde gut vertragen, die meisten Nebenwirkungen waren Grad 1-2. Kein Patient brach die Ponatinib-Therapie wegen Toxizität ab, ein Patient unterbrach die Therapie mit Blinatumomab wegen wiederkehrendem Tremor Grad 2. Die 2-Jahres-Überlebensrate wurde für die gesamte Studienpopulation auf 80% geschätzt, die EFS-Rate auf 70%. Quelle: Short N et al.: Interim results of a phase II study of Blinatumomab plus Ponatinib for Philadelphia Chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. EHA Virtual Meeting 2021, Abstr. #S113

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