Diagnostik und Therapie der Lupusnephritis – 2023

Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine chronische Autoimmunerkrankung, die vorwiegend Frauen im gebärfähigen Alter betrifft. Interessanterweise weisen Männer mit SLE häufig einen schwereren Erkrankungsverlauf auf. Die meisten Patient*innen mit SLE entwickeln mehrheitlich im frühen Krankheitsverlauf eine Nierenbeteiligung während ihrer SLE-Erkrankung. Eine klinisch relevante Nierenerkrankung tritt bei mehr als 50 % der Patient*innen mit SLE auf, und etwa 10 % der Patient*innen mit Lupusnephritis (LN) entwickeln in Folge eine chronische Nierenerkrankung (CKD) bis zum Stadium 5. Patient*innen, die aufgrund einer LN eine CKD im entwickeln, haben ein 3‑fach erhöhtes Sterberisiko [1, 2]. Die Inzidenz der LN bei Patient*innen mit SLE bist aufgrund der Ethnizität sehr unterschiedlich, da die Inzidenz von LN bei Patient*innen mit schwarzer, hispanischer und asiatischer Herkunft deutlich höher als bei weißen Patient*innen ist [2].

Der SLE wird nach den Kriterien der European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) aus dem Jahr 2019 diagnostiziert [3]. Das Vorliegen einer LN sollte bei Patient*innen mit bekanntem oder vermutetem SLE erwogen werden, die ein aktives Harnsediment und/oder Proteinurie oder Albuminurie entwickeln. Letztere werden mittels Urin-Protein/Kreatinin Ratio (UPCR) oder Albumin/Kreatinin Ratio (UACR) im Spontanharn bestimmt. Erhöhte Antikörper gegen doppelsträngige DNA (Anti-dsDNA) und niedriges Komplement (C3 und/oder C4) sowie eine hohe Erythrozytensenkungsrate können auf einen aktiven SLE mit LN hinweisen. Wir empfehlen außerdem, Patient*innen mit bekanntem SLE routinemäßig durch Harnsedimentanalyse sowie UPCR und UACR zu untersuchen. Bei Patient*innen mit Verdacht auf LN (persistierende abnorme Proteinurie – UPCR > 0,5 g/g mit oder ohne aktivem Harnsediment (dysmorphe Erythrozyten (≥ 5 Zellen) und/oder Zylindern) und/oder eine verringerte oder abnehmende glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ohne zurechenbare Ursache) sollte eine Nierenbiopsie durchgeführt werden, um die LN zu diagnostizieren und in Folge den histologischen Subtyp der LN und die Aktivität/Chronizität der LN zu bestimmen. Wie bei jedem invasiven Verfahren ist jedoch eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich. Eine erneute Nierenbiopsie sollte bei Verdacht auf ein LN-Rezidiv durchgeführt werden, das sich durch eine Zunahme der Proteinurie bzw. Albuminurie, ein aktives Harnsediment und/oder einen Anstieg des Serumkreatinins zeigt. Darüber hinaus kann bei Patient*innen in klinischer Remission auch ein Ausschleichen oder ein Absetzen der Immunsuppression mittels Nierenbiopsie indiziert werden [2].

Die Nierenbiopsie mit Bewertung der histopathologischen Klasse ist nach wie vor der Goldstandard für die Diagnosestellung, die Bewertung der Krankheitsschwere und die Festlegung geeigneter therapeutischer Strategien bei LN [4]. Für eine zuverlässige histopathologische Diagnose und Klassifizierung der LN sind eine angemessene Gewebeprobe, die mindestens 10 Glomeruli für lichtmikroskopische Analysen enthält, und geeignete histopathologische Techniken, unter anderem eine optimale Konservierung und Verarbeitung, unerlässlich [5, 6]. Histologisch ist die LN häufig durch eine erhebliche Heterogenität gekennzeichnet, die Glomeruli, peritubuläre Kapillaren, muskuläre Blutgefäße und das Interstitium betrifft. Eine Nierenpathologie ist oft durch eine mesangiale Hyperzellularität, eine verdickte glomeruläre Basalmembran, eine endokapilläre Hyperzellularität, glomeruläre Nekrose, Halbmondbildung, Anzeichen einer thrombotischen Mikroangiopathie sowie tubulointerstitielle Entzündung gekennzeichnet. Für eine vollständige histopathologische Abklärung ist die Durchführung spezieller Färbungen und Immunfluoreszenzanalysen für IgG-, IgA- und IgM-Isotypen, Kappa- und Lambda-Leichtketten sowie die Komplementkomponenten C3 und C1q nötig [6]. Glomeruläre Immunablagerungen enthalten dominantes polyklonales IgG, das als wesentlich für die Diagnose angesehen wird, in der Regel begleitet von IgM-, IgA-, C1q- und C3-Koablagerungen (Full House) [6]. Die Elektronenmikroskopie (EM) zeigt in der Regel elektronendichte Immunablagerungen in allen glomerulären Kompartimenten (Mesangium, subendothelial und subepithelial) und weist typischerweise ein Daumenabdruckmuster der Immunablagerungen auf [6, 7].

Gemäß der Klassifikation der International Society of Nephrology (ISN)/Renal Pathology Society (RPS) von 2003 weist eine LN der Klasse I lichtmikroskopisch normale Glomeruli, aber mittels Immunfluoreszenzanalyse nachweisbare mesangiale Immunkomplexablagerungen auf [4, 6]. Die LN der Klasse II zeigt eine mesangiale Hyperzellularität (definiert als drei oder mehr Mesangialzellen pro Mesangialfläche in einem 3 Mikrometer dicken Schnitt) in Verbindung mit mesangialen Immunablagerungen. In den Klassen III (fokal) und IV (diffus) werden glomeruläre Narben und/oder proliferative, nekrotisierende und sichelförmige Läsionen festgestellt, die weniger als 50 % (III) oder mehr als 50 % (IV) der Glomeruli betreffen [4, 6]. Diese Läsionen werden als aktiv (A), chronisch (C) oder beides (A/C) eingestuft. Aktive Läsionen umfassen das Vorhandensein von endokapillärer Hyperzellularität mit oder ohne Leukozyteninfiltration und mit erheblicher Luminalverkleinerung, Karyorrhexis, fibrinoider Nekrose, Ruptur der glomerulären Basalmembran, Halbmonden, zellulären oder fibrozellulären, subendothelialen Ablagerungen, die durch Lichtmikroskopie identifizierbar sind (Drahtschlingen), und intraluminalen Immunaggregaten (hyalinen Thromben). Zu den chronischen Läsionen gehören segmentale oder globale glomeruläre Sklerose, fibröse Adhäsionen und fibröse Halbmonde [6].

Im Jahr 2018 hat eine internationale Arbeitsgruppe führender Nephropathologen Aktualisierungen des ISN/RPS-Klassifizierungssystems vorgeschlagen (siehe Tab. 1), um problematische Definitionen zu verbessern und die Beobachtervereinbarung zwischen Nephropathologen weltweit auszubauen [8, 9]. Es wurden neue Definitionen für mesangiale Hyperzellularität, Adhäsion, fibrinoide Nekrose und für zelluläre, fibrozelluläre und fibröse Halbmonde fixiert [8]. Eine detaillierte Liste der im überarbeiteten ISN/RPS-Klassifizierungssystem vorgeschlagenen Änderungen und Empfehlungen ist in Tab. 2 aufgeführt. Auf der Grundlage des 1984 veröffentlichten Aktivitäts- und Chronifizierungsindex der National Institutes of Health (NIH) [10] wurde ein modifiziertes NIH-Scoring-System für die Aktivität und Chronifizierung von LN eingeführt (Tab. 3), um das Ausmaß der Gesamtaktivität und Chronifizierung semiquantitativ zu bewerten. Das Vorhandensein von endokapillärer Hyperzellularität, Neutrophilen/Karyorrhexis, fibrinoider Nekrose, hyalinen Ablagerungen, zellulären oder fibrozellulären Halbmonden innerhalb der Glomeruli sowie interstitieller Entzündungen innerhalb des Kortex wird je nach Prozentsatz der betroffenen Glomeruli mit Werten von 0 bis 3 bewertet. Die fibrinoide Nekrose wurde in eine eigenständige Kategorie umgewandelt, da die meisten Karyorrhexien durch den apoptotischen Zelltod von Neutrophilen verursacht werden [8]. Bei der Bewertung der Lupus-Chronizität wird der Begriff „globale Sklerose“ für Glomeruli verwendet, die vollständig sklerotisch sind, und jede andere Form der Glomerulosklerose sollte als Segmentsklerose betrachtet werden [8]. Die Entscheidung, ob global sklerotische Glomeruli durch Lupus oder durch eine nicht-lupusbedingte Schädigung, z. B. durch Arterionephrosklerose, entstanden sind, kann schwierig oder in einigen Fällen sogar unlösbar sein. Zu den histopathologischen Anzeichen in global sklerotischen Glomeruli, die auf LN hindeuten, gehören fragmentierter Tuft mit umliegender Fibrose und eine weitreichende Zerstörung der Bowman-Kapsel sowie Restablagerungen, die in der Immunfluoreszenzanalyse gefunden werden [8]. Die Einzelheiten des modifizierten NIH-Scoresystems für LN-Aktivität und Chronizität sind in Tab. 3 aufgeführt.

Die Endziele der LN-Behandlung sind die Prävention von CKD und Nierenerkrankungen im Endstadium (CKD G5), die Optimierung der Lebensqualität und die Verbesserung der Überlebensrate. Die Nierenbiopsie ist der Eckpfeiler der aktuellen Standardpraxis, basierend auf den prognostischen Werten der histopathologischen Befunde (d. h. histologische Klasse, Aktivitäts- und Chronizitätsindizes, Vorhandensein von Halbmondläsionen und/oder tubulointerstitiellen Läsionen), und die Behandlung variiert je nach Schweregrad der Erkrankung und Risiko für fortschreitende Nierenschäden. Patient*innen mit aktiver, schwerer proliferativer oder membranöser LN (Klasse III, IV und V mit Proteinurie im nephrotischen Bereich) benötigen eine immunsuppressive Behandlung, um einen fortschreitenden und irreversiblen Nephronverlust zu vermeiden. Die Therapie gliedert sich in der Regel in eine Induktions- und eine Erhaltungstherapie und soll ein vollständiges klinisches Ansprechen erreichen. Im Gegensatz dazu basiert die Behandlung von Patient*innen mit Klasse I/II (oder nicht-nephrotischer reiner LN der Klasse V) hauptsächlich auf konservative Maßnahmen. Bei Patient*innen mit LN der Klasse VI liegt eine ausgedehnte chronische histologische Schädigung oder CKD G5 vor, daher ist eine immunsuppressive Therapie nur bei ausgeprägter extra-renaler Aktivität indiziert. In diesem Abschnitt werden die Indikationen und Ziele der LN-Behandlung erörtert und aktuelle Behandlungsempfehlungen auf der Grundlage der derzeit verfügbaren Literatur gegeben.

Es wurden mehrere nationale und internationale Leitliniendefinitionen veröffentlicht, die sich auf die Behandlung der LN beziehen [11‐15]. Da ein signifikanter Anteil der LN-Patient*innen innerhalb von 10 Jahren nach der Diagnose eine CKD im Stadium 5 entwickelt [16], ist die Identifizierung klinischer Prädiktoren für das langfristige renale Ergebnis von wesentlicher Bedeutung. In den meisten klinischen Studien wurden der Serumkreatininspiegel, die Proteinausscheidung im Urin und das Vorliegen einer glomerulären Hämaturie zur Beurteilung des Ansprechens auf die Therapie herangezogen.

Daten aus den Studien Euro-Lupus Nephritis (ELNT) und MAINTAIN ergaben, dass ein Grenzwert für die Proteinurie von < 0,8 bzw. < 0,7 g/Tag nach 12 Monaten mit dem besten langfristigen Nierenergebnis assoziiert ist (d. h. Serumkreatinin < 1,0 mg/dl nach 7 Jahren) [17, 18]. Diese Beobachtung wird auch durch weitere Daten aus klinischen Studien gestützt [19], während diese Ergebnisse größtenteils mit den Daten aus der realen Beobachtung von Patient*innen mit schwerer LN in ethnisch unterschiedlichen Gruppen übereinstimmen [20‐23]. Allerdings spiegelt das Ausmaß der Proteinurie nicht immer die histologische Aktivität wider und kann auf irreversible interstitielle Veränderungen ohne Krankheitsaktivität hinweisen [24, 25]. Trotz der Bedeutung der glomerulären Hämaturie als diagnostischem Surrogatmarker führte ihre Umsetzung in die Vorhersagemodelle nicht zu einer besseren Vorhersage der Progredienz der Grunderkrankung [17, 21, 26]. Der Einsatz wiederholter per-Protocol-Nierenbiopsien bei der Therapiebeurteilung wird in der wissenschaftlichen Gemeinschaft intensiv diskutiert und prospektive Studien laufen derzeit [27, 28].

In der aktuellen klinischen Praxis sollte das Ansprechen auf die Behandlung als vollständig (CR), partiell (PR) und kein Ansprechen definiert werden, das 6–12 Monate nach Behandlungsbeginn in Abhängigkeit vom Vorliegen einer Proteinurie im nephrotischen Bereich beurteilt wird.

Wir empfehlen die Anwendung der folgenden Kriterien für das klinische Ansprechen auf der Grundlage der Empfehlungen von EULAR/European Renal Association (ERA) [13]. Im Gegensatz zu diesen Empfehlungen sind wir der Ansicht, dass die UPCR oder UACR ausreicht, um das klinische Ansprechen zu ermitteln, und dass sie für die klinische Routine besser geeignet ist als die Messung der 24 h-Proteinurie:

Da sich die Proteinurie bei Patient*innen mit einer Proteinurie im nephrotischen Bereich zu Beginn der Therapie langsamer erholen kann, sind bei dieser Patientenpopulation weitere 6–12 Monate zur Beurteilung des klinischen Ansprechens erforderlich [29].

Die Behandlung von Patient*innen mit LN der Klassen I/II (wenn keine Lupus-Podozytopathie vorliegt) und V mit Proteinurie im subnephrotischen Bereich und normaler GFR konzentriert sich im Allgemeinen auf konservative Maßnahmen, einschließlich Blutdruckkontrolle (d. h. Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems – RAS) und Immunmodulation mit Malariamitteln (d. h. Hydroxychloroquin – HCQ). Die immunsuppressive Behandlung wird angewendet, um extrarenale Manifestationen zu kontrollieren. In diesem Abschnitt werden der Einsatz von Antimalariamitteln und die Behandlung von LN der Klasse V näher erläutert (siehe auch Abb. 1), während zusätzliche konservative Behandlungsmöglichkeiten an anderer Stelle zusammengefasst werden.

Eine Nierentransplantation ist eine der besten Therapieoptionen für Patient*innen mit CKD Stadium 5. Es gibt keine evidenzbasierten Richtlinien, wie lange Patient*innen mit einer CKD Stadium 5 aufgrund einer LN bis zur Nierentransplantation warten sollten. Da das Vorliegen einer serologischen Krankheitsaktivität zum Zeitpunkt der Transplantation nicht mit Transplantationsergebnissen korreliert [69], empfehlen wir, eine Nierentransplantation bei stabilen Patient*innen mit CKD Stadium 5 aufgrund einer LN so früh wie möglich durchzuführen. Induktions- und Erhaltungstherapie nach einer Nierentransplantation entsprechen der bei anderen Nieren-transplantierten Patient*innen. Im Rahmen einer Nierentransplantation bei Patient*innen mit einer CKD Stadium 5 aufgrund einer LN sollten steroidsparende Behandlungsschemata mit Vorsicht angewendet werden. Im Falle eines Antiphospholipid-Syndroms (APS) sollten die Patient*innen während und nach der Transplantation mit Antikoagulanzien behandelt werden.

Die Rezidivrate der LN im Nierentransplantat liegt zwischen 2 und 11 %, und der Transplantatverlust aufgrund einer relapsierten LN ist sehr gering (2–4 % über 5–10 Jahre). Ebenso ist die SLE Relaps-Rate sehr gering (etwa 6 %), wahrscheinlich aufgrund der kontinuierlichen Immunsuppression, die nach Transplantation nötig ist [70, 71]. Die Diagnose einer relapsierten LN wird entsprechend der Vorgehensweise zur Diagnose einer LN in nativen Nieren durchgeführt. Die Behandlungsoptionen ähneln den in den Abschnitten zur Therapie beschriebenen immunsuppressiven Therapien. Die Patient*innen sollten an spezialisierte Zentren überwiesen werden, um die jeweilige Behandlung und Nachsorge durchzuführen.

Bevor SLE-Patientinnen versuchen, schwanger zu werden, sollte der SLE sechs Monate lang unter schwangerschaftsverträglichen Medikamenten in Remission sein. Ein aktiver SLE zum Zeitpunkt der Empfängnis ist ein starker Prädiktor für unerwünschte Schwangerschaftsausgänge. Wichtig ist, dass MMF mindestens 6 Monate vor der Empfängnis abgesetzt werden muss. HCQ, AZA, Cyclosporin A, TAC sowie Steroide sind Optionen zur Behandlung von Patientinnen mit SLE während der Schwangerschaft. CD20-depletierende Therapien können in sorgfältiger Risikostratifizierung auch während der Schwangerschaft eingesetzt werden. Da SLE-Schübe und Präeklampsie bei schwangeren SLE-Patientinnen häufig auftreten, müssen sie in einer Klinik, die für die Behandlung von Hochrisikoschwangerschaften spezialisiert ist, sorgfältig und multidisziplinär kontrolliert werden [2]. Wir empfehlen, schwangere SLE-Patientinnen vor der 16. Schwangerschaftswoche mit Aspirin 100 bis 150 mg/Tag zu behandeln, um eine Präeklampsie zu verhindern. Im Falle eines APS kann eine Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin erforderlich sein. Darüber hinaus wird eine regelmäßige Bestimmung der Anti-Ro/SSA- und Anti-La/SSB-Antikörper empfohlen, da das Vorhandensein dieser Antikörper mit einem höheren Risiko für kongenitale und neonatale Komplikationen verbunden ist [72].

Insgesamt haben sich die Behandlungsmöglichkeiten des SLE in den letzten Jahren deutlich verbessert und bieten nun mehr Optionen für die Behandlung von LN-Patient*innen. Die Nierenbiopsie mit Aktivitäts- und Chronifizierungsscoring ist entscheidend für eine angemessene Therapie. Während die LN-Klassen I und II meist nur eine konservative Therapie benötigen, ist bei den LN-Klassen III und IV und teilweise bei Klasse V eine immunsuppressive Behandlung erforderlich. Die immunsuppressive Induktionstherapie umfasst MMF oder niedrig dosiertes CYC sowie eine Steroidbehandlung (in möglichst niedriger Dosis). Bei hohen Aktivitätswerten in der Nierenbiopsie kann zusätzlich eine CNI- oder Belimumab-Therapie in Betracht gezogen werden. CD20-depletierende Wirkstoffe bieten zusätzliche Alternativen bei therapieresistenter LN. Dennoch werden derzeit weitere Biologika bei LN-Patient*innen getestet, die in Zukunft eingesetzt werden könnten.