Bedeutung von Komorbiditäten bei der idiopathischen Lungenfibrose

Patienten mit IPF weisen eine hohe Prävalenz von Komorbiditäten auf. Daten des Deutschen INSIGHTS-IPF-Registers (Investigating Significant Health Trends in Idiopathic Pulmonary Fibrosis) zeigten, dass nur 11,4 % der Patienten mit IPF keinerlei Komorbiditäten haben. Einen Überblick über die Prävalenz verschiedener Komorbiditäten bei IPF-Patienten zeigt Abb. 1 [4].

Komorbiditäten im Allgemeinen haben einen relevanten Einfluss auf die Lebensqualität der Patienten. Je mehr Komorbiditäten ein betroffener Patient aufweist, desto eingeschränkter ist seine Lebensqualität bzw. desto stärker verschlechtert sich die Lebensqualität im Verlauf [3, 5].

Vor allem haben Komorbiditäten jedoch einen relevanten Einfluss auf die Prognose der Patienten. Ähnlich der Lebensqualität korreliert die Anzahl der Komorbiditäten signifikant mit der Prognose: Patienten mit mehr als vier Komorbiditäten weisen eine fast halbierte Überlebenszeit im Vergleich zu Erkrankten ohne Komorbiditäten auf [4].

Nicht nur die Gesamtzahl der Komorbiditäten ist entscheidend, relevant ist vor allem die Art der Begleiterkrankung. Pulmonale Hypertonie (PH), chronische obstruktive Lungenerkrankung (COPD)/Lungenemphysem, Lungenkarzinom, gastroösophageale Refluxerkrankung (GERD) und die koronare Herzerkrankung (KHK) gehören zu den häufigsten bzw. relevantesten Komorbiditäten bei Patienten mit IPF [4, 6]. Weitere wichtige Komorbiditäten sind Diabetes, Schlafapnoe, arterielle Hypertonie und andere kardiovaskuläre Erkrankungen sowie Depressionen. In vielen Fällen, wie bei Lungenkarzinomen oder kardiovaskulären Erkrankungen, sind Komorbiditäten mit einer schlechten Prognose assoziiert (Abb. 2). Oft sind Komorbiditäten zudem bei IPF-Patienten häufiger als in der Gesamtbevölkerung vorkommend. Hierzu gehören z. B. Lungenkarzinome, das Lungenemphysem und die PH. Andere Erkrankungen wie die arterielle Hypertonie sind bei der IPF allerdings nicht häufiger im Vergleich zu Gleichaltrigen [4].

Daten zum Einfluss einer Therapie von Komorbiditäten auf die Prognose der IPF sind bisher nur spärlich vorhanden. Allerdings zeigen Krankenkassendaten aus Deutschland einen Überlebensunterschied zwischen behandelten und nichtbehandelten Komorbiditäten [7]. Daher muss zum jetzigen Zeitpunkt empfohlen werden, konsequent Komorbiditäten bei IPF aufzudecken und diese so zu behandeln, wie es bei Patienten ohne IPF empfohlen wird.

In Folge wird auf einige bedeutende Komorbiditäten und Besonderheiten von Therapien eingegangen.

Komorbiditäten könnten auch eine wichtige Rolle als Progressionsfaktor der IPF spielen. Seit längerer Zeit wird hierbei ein Augenmerk auf GERD als möglichen Auslöser der IPF gerichtet. Mikroaspirationen könnten hierbei zu direkten Epithelschädigungen mit konsekutiver Inflammation und nachfolgender Fibrosierung führen. Unterstützend hierfür liegen Daten vor, die eine Assoziation zwischen GERD und der schwerwiegendsten Komplikation der IPF, einer akuten Exazerbation (AE), suggerieren [8]. Eine Verbindung zu Helicobacter pylori konnte in aktuellen Arbeiten allerdings nicht nachgewiesen werden [9]. Auf den ersten Blick sind die Ergebnisse zweier retrospektiver Analysen, die einen positiven Einfluss des Vorhandenseins einer GERD auf das Überleben von IPF-Patienten feststellen konnten [4, 10], schwierig einzuordnen. Möglicherweise könnten GERD-assoziierte Symptome wie Husten zu ärztlichen Abklärungen führen und im Sinne eines „Lead-time“-Bias dazu beitragen, dass eine IPF früher diagnostiziert wird. Jedoch könnte für den möglichen Überlebensvorteil auch eine Therapie des Refluxes verantwortlich sein, indem sie u. a. die Qualität des Mikroaspirats verändert. Eine retrospektive [8] sowie eine präspezifizierte Post-hoc-Analyse von Plazeboarmen dreier großer Studien des IPFnet (IPF Clinical Research Network) unterstützt diese Hypothese, da sie signifikant positive Effekte der antaziden Therapie auf den Verlauf der Lungenfunktion zeigte [11]. Aus diesem Grund empfahl die internationale Leitlinie den Einsatz einer antaziden Therapie bei allen Patienten mit IPF [12]. Allerdings konnten diese positiven Effekte in neueren Post-hoc-Analysen der Plazeboarme der Studien mit Pirfendon (CAPACITY- und ASCEND-Studie) sowie mit Nintedanib (INPULSIS-Studie) nicht nachvollzogen werden [13‐15]. Vielmehr ergaben sich Hinweise für ein möglicherweise vermehrtes Auftreten von Atemwegsinfekten unter antazider Therapie [13]. Zudem wurde in Post-hoc-Analysen auch in Kombinationen mit antifibrotischen Therapien sowohl mit Pirfenidon [14] als auch mit Nintedanib kein Anhalt für einen Vorteil der antaziden Therapie auf den Behandlungsverlauf gefunden [15]. Die aktualisierte deutsche IPF-Leitlinie sprach sich aufgrund der widersprüchlichen Daten nicht für einen generellen Einsatz aus [16]. Wegen der unklaren Situation stehen GERD und seine Therapieoptionen auch weiterhin im wissenschaftlichen Fokus und es bedarf randomisierter kontrollierter Studien, um mögliche Effekte auf die IPF einer antaziden Therapie zu überprüfen. Während eine antazide Therapie im Wesentlichen nur die Azidität des Refluats ändert, hat sie kaum Einfluss auf den Reflux per se. Daher gab es schon früh Überlegungen, ob eine chirurgische Therapie, eine Fundoplikatio, positive Effekte haben könnte [10]. Eine jüngst publizierte randomisierte offene Studie untersuchte dies prospektiv. Auch wenn die Patientenzahlen niedrig waren, die Rekrutierung vor allem in einem Zentrum stattfand und die Ergebnisse im Wesentlichen nicht signifikant waren, zeigen die Daten jedoch, dass ein solcher Eingriff bei deutlich symptomatischen IPF-Patienten möglicherweise eine Stabilisierung der Lungenfunktion bewirken könnte und auch andere Endpunkte (z. B. Hospitalisierung) positiv beeinflusst werden könnten [17].

Das Risiko für das Auftreten eines Lungenkarzinoms ist bei IPF-Patienten im Vergleich zur Normalbevölkerung um das 3‑ bis 4‑Fache erhöht [18]. Je nach untersuchtem Kollektiv liegt die Inzidenz zwischen ca. 5–48 %. Das Risiko, ein Lungenkarzinom zu entwickeln, steigt nach Erstdiagnose der IPF mit zunehmender Krankheitsdauer an und beträgt in einem japanischen Kollektiv nach 10 Jahren über 50 % [19, 20]. Neben dem Rauchen [21] scheinen noch andere Faktoren, wie virale Infektionen, berufliche Expositionen und Umweltfaktoren, eine Rolle in der Tumorgenese zu spielen [22]. Auch auf molekularer Ebene haben beide Erkrankungen Übereinstimmungen: So liegen bei beiden Entitäten epigenetische und genetische Abnormalitäten, veränderte Zellkommunikationsmechanismen, unkontrollierte Zellproliferation und anormale Aktivierungen von spezifischen Signalwegen in der Zelle vor [22].

Nicht verwunderlich erscheint, dass das Überleben von Patienten mit IPF, die zusätzlich an einem Lungenkarzinom leiden, schlechter ist, als das von IPF-Patienten ohne einen solchen Tumor [23]. Japanischen Daten zufolge verstirbt jeder 10. Patient mit IPF an einem Lungenkarzinom und das Lungenkarzinom ist nach dem respiratorischen Versagen die zweithäufigste Todesursache bei IPF [20]. Darüber hinaus ist das Überleben von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom und IPF signifikant schlechter im Vergleich zu Tumorpatienten, die keine IPF aufweisen [24]. Therapeutische Maßnahmen haben, möglicherweise abgesehen von einer chirurgischen Versorgung bei GAP-Status I („gender“ [G], „age“ [A] und „two physiology variables“ [P]) keinen Benefit [25] und sollten daher kritisch überprüft werden. Dies vor allem auch, weil alle therapeutischen Maßnahmen mit einer Verschlechterung der Prognose bzw. mit Therapiekomplikationen verbunden sein können [26].

Auch Diabetes mellitus wird als potenzieller Risikofaktor für eine IPF angesehen [27]. Außerdem zeigte sich, dass IPF-Patienten mit Diabetes mellitus radiomorphologisch mehr Fibrose aufweisen als Patienten ohne Diabetes mellitus [28]. In einem Mausmodell konnte bei zystischem fibroseassoziiertem Diabetes gezeigt werden, dass eine Hyperglykämie die bakterielle Clearance in Lungen verändert [29]. Dies könnte auch bei IPF-Patienten mit Diabetes der Fall sein. Auch erhöhte sog. „Advanced-glycation-end“-Produkte (AGE-Proteine), die aus reaktiven Metaboliten des Glukose- und Lipidstoffwechsels entstehen, könnten an der Genese der IPF beteiligt sein [30]. Neuere Ergebnisse aus Zell- und Tierversuchen legen nahe, dass Metformin eine antifibrotische Eigenschaft hat und womöglich auch zur Behandlung der IPF eingesetzt werden könnte [31]. In einer Post-hoc-Analyse von Plazeboarmen der Phase-III-Studien von Pirfendon konnte ein positiver Effekt von Metformin auf den Krankheitsverlauf von IPF-Patienten jedoch nicht nachgewiesen werden [32]. So bleiben auch bei dieser Komorbidität viele Fragen und Forschungsansätze offen.

Viele Patienten mit IPF weisen Pathologien des Atemmusters während des Schlafens, nächtliche Oxygenierungsstörungen und Schlafstörungen auf [33]. Insbesondere das obstruktive Schlafapnoesyndrom ist häufig vertreten. Die Anwendung einer CPAP-Therapie („continuous positive airway pressure“) bei betroffenen Patienten führte zu einer signifikanten Verbesserung der Lebens- und Schlafqualität. Demzufolge können tägliche Aktivitäten besser durchgeführt werden und die Prognose der Patienten war besser [34].

Die Prävalenz kardiovaskulärer Erkrankungen bei IPF-Patienten ist ebenfalls in der Regel höher als in der Gesamtbevölkerung [35], für die KHK wahrscheinlich nicht nur höher als bei Patienten mit COPD, sondern v. a. mit einer schlechten Prognose verbunden [36]. Die Ursache ist nicht eindeutig, aber möglicherweise mit dem häufigen (Ex‑)Nikotinkonsum bei IPF-Patienten zumindest teilweise erklärbar. Jedoch gibt es auch andere Überlegungen: Bekanntermaßen ist die Hypercholesterinämie eine der Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen [37]. Zur Behandlung werden Statine eingesetzt, die das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse reduzieren [38]. Während ältere Daten aus einer großen Kohortenstudie (COPDgene) zeigten, dass Statine mit einer höheren Inzidenz an interstitiellen Veränderungen assoziiert sind [39], konnten andere Arbeiten dies nicht bestätigen. Vielmehr zeigten Post-hoc-Analysen aus Plazeboarmen großer Medikamentenstudien auch Gegenteiliges: Patienten mit IPF, die Statine einnahmen, hatten ein vermindertes Mortalitätsrisiko, weniger Hospitalisierungen und eine geringere Verschlechterung im 6‑Minuten-Gehtest im Vergleich zu den Patienten mit IPF, die keine Statine einnahmen [40]. Ähnliche Effekte wurden vor kurzem für ACE-Hemmer (Angiotension-Converting-Enzym-Hemmer) berichtet [41].

Auch andere Komorbiditäten sind mit ihren spezifischen Medikationen in den Fokus der Wissenschaft gelangt. Schon länger wurde die Gerinnungskaskade als ein wichtiger Initiator der Fibrosierung erkannt, weshalb auch Studien mit Antikoagulantien zur Therapie der IPF durchgeführt wurden [42]. In einer ersten, methodisch nicht optimalen Studie (kein Plazeboarm) konnte ein positiver Effekt von Vitamin-K-Antagonisten in der Therapie der IPF nach stattgehabter AE-IPF festgestellt werden [43]. In der größeren plazebokontrollierten ACE-IPF-Studie zeigte sich jedoch, dass Vitamin-K-Antagonisten als Therapie der IPF das Überleben sogar verschlechtern [44]. Ähnliche Ergebnisse fanden sich auch bei Patienten mit IPF, die aus anderen medizinischen Gründen eine orale Antikoagulation, vornehmlich Vitamin-K-Antagonisten, erhielten [45].

Zusammengefasst haben Diagnose und Therapie von Komorbiditäten, aber auch deren medikamentöse Therapie selbst, bei Patienten mit IPF einen entscheidenden Effekt auf die Lebensqualität und den Krankheitsverlauf. Intensive Forschung auf diesem Gebiet kann dazu beitragen, dass die Prognose und Lebensqualität betroffener Patienten verbessert werden.