Die American College of Rheumatology (ACR)-Antworten werden seit ihrer Entwicklung im Jahr 1995 in nahezu allen bedeutenden Medikamentenstudien in der Rheumatoiden Arthritis (RA) als primäre und sekundäre Endpunkte verwendet [1]. Welche Ansprechrate (ACR20, 50 oder 70) hierbei eine optimale Balance zwischen statistischer Power und klinischer Relevanz in der Therapielandschaft moderner Biologika- und Small-Molecule-Studien erfüllt, war lange Zeit unklar. In dieser Arbeit haben wir daher systematisch die 3 ACR-Antworten zu verschiedenen Zeitpunkten und in verschiedenen Patientenpopulationen in randomisiert-kontrollierten RA-Zulassungsstudien verglichen – vor dem Hintergrund der Annahmen, dass sich das oben angeführte Gleichgewicht von statistischer Power und klinischer Relevanz zu verschiedenen Zeitpunkten und in verschiedenen Patientengruppen unterscheidet, dass ein statistisch gewichtiger Outcomemarker essenziell ist zur Eingrenzung von Umfang und Dauer der Placeboexposition in klinischen Studien, und dass bei gleicher statistischer Power ein klinisch relevanter Marker zu bevorzugen ist. Zusammenfassend validiert unsere Arbeit die Verwendung der ACR20-Schwelle als primären Endpunkt vor allem zu frühen Zeitpunkten in klinischen Studien, da die diskriminative Kapazität im Vergleich zu ACR50- und ACR70-Antworten deutlich höher ist, während letztere vor allem zu späteren Zeitpunkten (z. B. um Woche 24) mit vergleichbarer statistischer Power angewandt werden können. Dieser longitudinale Vergleich der ACR-Metriken über die gesamte Dauer von placebokontrollierten Studien bietet neue Einblicke in die Dynamik und Aussagekraft der in der RA so häufig angewandten Parameter, und ist daher bedeutend sowohl für die Planung und Durchführung von klinischen Studien wie auch für die Interpretation ihrer Ergebnisse.
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Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.
Über fast 3 Jahrzehnte erfuhr die Therapielandschaft der Rheumatoiden Arthritis (RA) zahlreiche Neuerungen – mit verschiedenen Medikamenten und Wirkstoffklassen, die mittlerweile erfolgreich und sicher zur Therapie der chronischen Polyarthritis eingesetzt werden [2].
In Zulassungsstudien werden neue Medikamente hierbei vor allem hinsichtlich ihrer Wirksamkeit auf wichtige Kernsymptome und -manifestationen der Erkrankung überprüft. Die vom American College of Rheumatology (ACR) im Jahr 1995 definierte ACR20-Ansprechrate wurde damals als sensitivster Parameter für ein Therapieansprechen (verglichen mit Placebo) definiert. Diese entspricht einer 20 %igen Reduktion der Anzahl geschwollener und druckschmerzhafter Gelenke, sowie einer 20 %igen Verbesserung in 3 von 5 weiteren Krankheitsmarkern: Akute-Phase-Parameter (C-reaktives Protein oder Blutsenkungsgeschwindigkeit), Patientenselbsteinschätzung des Schmerzes, globale Patienten- und Arzteinschätzung der Krankheitsaktivität, sowie die körperliche Funktion im Alltag [1].
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Die klinische Relevanz eben dieser 20 %igen Verbesserung ist aber gerade mit Blick auf die Wirksamkeitsdaten moderner zielgerichteter Therapeutika zu hinterfragen, und die Verwendung stringenter Schwellen (z. B. ACR50- und ACR70-Ansprechen) für die Definition von Therapieerfolgen in modernen Zulassungsstudien wiederholt Inhalt gewichtiger Diskussionen in der Fachgemeinschaft [3‐6].
Während das Argument der klinischen Relevanz hierbei für sich sicher zutrifft, ist diesem in der Festlegung eines Markers für Therapieansprechen auch seine Sensitivität und statistische Power hinsichtlich der Unterscheidung zwischen Therapie- und Kontrollgruppe entgegenzuhalten. So bedarf eine Studie, die einen statistisch gewichtigen primären Endpunkt verwendet, einer kleineren Kontrollgruppe und kürzeren Studiendauer, und dieser ist damit dem strengeren Endpunkt vorzuziehen [7, 8].
Basierend auf dieser Hypothese sowie der Annahme, dass diese Determinanten klinischer Relevanz und statischer Power, bzw. ihr Verhältnis, von der Patientenpopulation in einer klinischen Studie und vom Zeitpunkt der Wirksamkeitsbeurteilung abhängen (frühes Therapieansprechen verglichen mit dem Ende des Placebozeitraums) untersuchen wir in unserer Arbeit Therapieansprechraten in randomisiert-kontrollierten Zulassungsstudien der letzten 25 Jahre, über einen Beobachtungszeitraum von zumindest 6 Monaten.
Ziele hierbei waren der Vergleich von ACR20-, -50- und -70-Ansprechraten zu verschiedenen Zeitpunkten und in verschiedenen Patientenpopulationen und die Auswahl des passendsten Wirksamkeitsmarkers für zukünftige Zulassungsstudien in der RA.
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Methodik
In einer systematischen Literaturrecherche selektionierten wir zunächst 45 Studien aus nahezu 13.000 durchsuchten Artikeln. Ausgewählt wurden hierbei randomisiert-kontrollierte Studien zu Biologika- und Small-Molecule-Therapien, die seit der Definition der ACR-Kriterien veröffentlicht wurden. Weitere Voraussetzungen waren das Führen eines Placeboarms über zumindest 6 Monate und das Anführen der ACR20-, -50- und -70-Ansprechraten für zumindest 3 Zeitpunkte (narrativ, tabellarisch oder grafisch) während des placebokontrollierten Zeitraums.
Im nächsten Schritt normalisierten wir die durchschnittlichen ACR-Raten für alle 3 Schwellen zu ihrer jeweils maximal erreichten Ansprechrate. So wurde z. B. ein maximales ACR20-Ansprechen von 79 % in Woche 20 als normativer 100 %-Marker für diese Berechnung herangezogen. Hintergrund war hierbei der Vergleich der Ansprechkurven der 3 Schwellen über die Zeit.
Diese explorative Darstellung unterlegten wir dann mit einer Metaanalyse über die Verhältnisse von ACR20-, -50- und -70-Ansprechen zu allen Zeitpunkten.
Um der Heterogenität der inkludierten Studien gerecht zu werden, unterteilten wir unsere Hauptanalysegruppe in 3 Patientenpopulationen (Therapienaive, unzureichendes Ansprechen auf konventionelle Therapien, und unzureichendes Ansprechen auf biologische Therapien) und führten Sensitivitätsanalysen nach Hintergrundtherapien, Publikationsjahr, Zulassungsstatus und Medikamentenklasse durch.
In einem letzten Schritt verglichen wir die Kapazität der 3 Marker zur Unterscheidung zwischen wirksamer Therapie und Placebo, erneut zu verschiedenen Studienzeitpunkten, indem wir die Zahl der Therapiearme, in denen sich ACR20, -50 und -70 signifikant zwischen Therapie- und Placeboarm unterschieden in ein Verhältnis zueinandersetzten.
Ergebnisse
Die Ausgangsdaten der eingeschlossenen Studien sind in Tab. 1 zusammengefasst. Für die Hauptanalyse inkludierten wir 97 Therapiearme und 45 Placeboarme aus 45 randomisiert-kontrollierten Biologika- und Small-Molecule-Studien, wobei 15 bzw. 9 Therapie- bzw. Placeboarme therapienaive Patient:innen, 71 bzw. 30 Patient:innen mit unzureichendem Ansprechen auf konventionelle Therapie, und 11 bzw. 6 jene mit unzureichendem Ansprechen auf Biologikatherapien umfassten.
Tab. 1
Ausgangsdaten der eingeschlossenen Studien
Therapienaive
Unzureichendes Ansprechen auf konventionelle Therapien
Unzureichendes Ansprechen auf Biologikatherapien
Therapie (n = 15)
Placebo (n = 9)
Therapie (n = 71)
Placebo (n = 30)
Therapie (n = 11)
Placebo (n = 6)
Gesamtzahl der Patienten
268,60 (135,4)
208,89 (66,8)
178,44 (150,9)
177,37 (125,3)
204,18 (61,0)
194,67 (52,9)
% Frauen
74,04 (10,8)
75,70 (4,3)
78,07 (11,5)
77,96 (13,0)
80,68 (2,0)
81,64 (2,3)
Alter (Jahre)
50,39 (2,4)
50,43 (1,8)
52,89 (2,2)
52,87 (2,0)
54,25 (1,7)
54,25 (1,8)
Krankheitsdauer
2,73 (2,2)
2,70 (2,4)
8,61 (1,9)
8,60 (2,0)
12,11 (1,4)
11,88 (1,3)
% Rheumafaktor positiv
84,58 (14,8)
89,67 (9,2)
79,74 (7,4)
85,36 (19,0)
74,57 (2,3)
76,71 (2,4)
MTX-Dosis (mg/Woche)
–
–
15,23 (1,4)
15,29 (1,6)
16,26 (0,5)
16,40 (0,4)
CDAI
40,20 (0,7)
40,70 (1,8)
39,75 (2,1)
39,07 (2,1)
40,92 (1,2)
40,39 (1,2)
SDAI
42,27 (1,3)
41,35 (3,8)
42,02 (2,7)
40,56 (2,5)
42,93 (1,1)
42,44 (1,0)
DAS28 CRP
5,76 (0,2)
5,65 (0,3)
5,68 (0,4)
5,67 (0,4)
5,99 (0,1)
5,96 (0,2)
CRP (mg/dl)
3,00 (0,9)
3,13 (0,6)
2,62 (1,3)
2,58 (1,3)
2,72 (0,7)
3,20 (1,0)
ESR (mm/h)
51,78 (2,7)
53,13 (3,4)
46,49 (5,0)
45,21 (5,7)
48,28 (2,3)
50,00 (4,0)
Geschwollene Gelenke (von 66)
18,72 (3,5)
18,54 (3,6)
17,23 (2,4)
18,07 (2,9)
18,65 (2,1)
18,58 (2,7)
Druckschmerzhafte Gelenke (von 68)
28,57 (3,8)
27,99 (3,6)
27,59 (3,1)
28,03 (3,4)
29,53 (2,3)
29,12 (2,3)
Globalscore Krankheitsaktivität Behandler (mm)
63,21 (4,0)
62,44 (6,0)
55,37 (20,3)
57,29 (17,4)
67,32 (1,0)
66,83 (0,8)
Globalscore Krankheitsaktivität Patient (mm)
62,91 (3,0)
62,18 (5,1)
52,55 (22,6)
53,88 (19,5)
68,65 (1,8)
68,92 (2,1)
Schmerzscore Patient (mm)
62,89 (3,1)
61,72 (3,7)
58,06 (14,9)
58,26 (11,9)
66,89 (4,2)
67,17 (3,4)
„Health assessment questionnaire (0–3)“
1,44 (0,3)
1,49 (0,2)
1,56 (0,2)
1,55 (0,2)
1,71 (0,1)
1,73 (0,1)
Publikationsjahr
2014 (10)
2014 (7)
2013 (9)
2011 (8)
2017 (5)
2017 (7)
Abb. 1 zeigt die Ansprechkurven der ACR-20-, -50- und -70-Antworten über den gesamten Analysezeitraum (6 Monate). Deutlich erkennbar ist hierbei die frühere Abzeichnung eines Therapieerfolgs beim ACR20, der sich schon zu Woche 4–8 seinem jeweiligen Maximum annähert. ACR50 und -70 hingegen zeigen flachere Kurven, was ihre trägere Dynamik als Wirksamkeitsmarker vor dem Hintergrund ihrer stringenteren Charakteristik widerspiegelt.
Abb. 1
Gemittelte, zum jeweiligen Maximum normalisierte ACR-Antwort; aufgeteilt nach Patientenpopulation in Therapienaive (= DMARD-Naive; 15 Studienarme), Patient:innen mit unzufriedenstellendem Ansprechen auf konventionelle Therapien (= csDMARD IR; 71 Studienarme) und unzufriedenstellendem Ansprechen auf Biologikatherapien (= bDMARD IR; 11 Studienarme). (Nach Konzett & Kerschbaumer et al., ARD 2023 [9])
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Dieser Trend bestätigte sich auch in der Metaanalyse (Abb. 2). Darüber hinaus ließ sich hier die bis dahin nur narrativ (eminenzbasiert) beschriebene 60-40-20-Regel in den ACR-Ansprechraten [10] quantitativ unterlegen mit gepoolten ACR20, -50- and -70-Raten zu Woche 24 von 59 %, 37 % und 19 % in Patient:innen mit unzureichendem Ansprechen auf konventionelle Therapien, 73 %, 51 % und 32 % in Therapienaiven sowie 50 %, 29 % und 14 % in jenen mit unzureichendem Ansprechen auf Biologikatherapien.
Abb. 2
Metaanalyse („mixed-effect logistic regression“) über die gewichtete Ratio der ACR20-, -50 und -70-Responder (und 95 %-Konfidenzintervalle) aufgeteilt nach Patientenpopulation in Therapienaive (= DMARD-Naive; 14 Studienarme), Patient:innen mit unzufriedenstellendem Ansprechen auf konventionelle Therapien (= csDMARD IR; 71 Studienarme) und mit unzufriedenstellendem Ansprechen auf Biologikatherapien (= bDMARD IR; 11 Studienarme). (Nach Konzett & Kerschbaumer et al., ARD 2023 [9])
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Die diskriminative Kapazität zwischen Therapie- und Placeboarm oder auch die statistischen Power der 3 ACR-Antworten wird in Abb. 3 dargestellt. Auch hier bestätigte sich die hohe Sensitivität der ACR20-Schwelle zu früheren Zeitpunkten, während ACR50 und -70 erst gegen Ende der Placeboperiode (um die Wochen 20 oder 24) vergleichbare Werte erreichen.
Abb. 3
Anteil jener Studienarme, in denen ACR20, -50 und -70 signifikant zwischen Therapie- und Placeboarm unterscheiden konnten (Fischer-Exakt Test; Signifikanzlevel 5 %). (Nach Konzett & Kerschbaumer et al., ARD 2023 [9])
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Diskussion
Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass die ACR20-Antwort im Rahmen von klinischen Studien die höchste statistische Power hat und in klinischen Studien am besten aktive Therapien von Placebotherapien unterscheiden kann, vor allem zu frühen Zeitpunkten (Woche 12 und davor). Zu späteren Zeitpunkten (Woche 24) können ebenso ACR50- oder sogar ACR70-Ansprechraten als Endpunkt herangezogen werden, da ihre diskriminative Wertigkeit vergleichbar zu jener des ACR20-Ansprechens wird.
Diese Schlussfolgerung basiert auf einer systematischen Bewertung der statistischen Aussagekraft zu mehreren Zeitpunkten über einen 6‑monatigen placebokontrollierten Zeitraum in bedeutenden Medikamentenstudien in der RA. Die Ansprechraten von ACR20, 50 und 70 variieren in den verschiedenen Patientenpopulation und abhängig von der Art der angewandten medikamentösen Behandlung.
Eine der Einschränkungen der aktuellen Studie ist, dass nur Studien ausgewählt wurden, die ACR-Antwort-Raten für mindestens 3 Zeitpunkte über einen 24-wöchigen Placebo-Zeitraum angeben, was wichtige Studien von der Analyse ausschließt. Auch muss immer ein „publication bias“ als Limitation von Metaanalysen dieser Art in Betracht gezogen werden, obwohl unsere Literaturrecherche sowohl positiver als auch negativer und lizenzierter wie nicht lizenzierter Medikamente diese Verzerrung reduziert. Wir haben in dieser Analyse keine aktiv kontrollierten Studien untersucht – die Antwortraten im Vergleich zu placebokontrollierten Studien können unterschiedlich sein.
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Unsere Studie fordert auch dazu auf, die Ergebnisse klinischer Studien in der Betrachtung der Gesamtheit der Daten zu interpretieren. Während ein ACR20-Ansprechen zwischen aktiven Therapien und Placebo differenziert, ist selbst eine hohe ACR20-Ansprechrate bedeutungslos, wenn zu diesem Zeitpunkt keine ausreichenden ACR50- oder ACR70-Ansprechraten erfüllt werden. Ebenso ist es wichtig, dass Studiendesigns mehr als einen Endpunkt berücksichtigen, wie z. B. eine AC20-Antwort in der 12. Woche und eine ACR70-Antwort (oder niedrige Krankheitsaktivität (LDA) oder Remission auf Skalen wie dem SDAI oder CDAI) zur Woche 24. Ein solcher Ansatz ermöglicht es, die gesamte klinische Wirksamkeit innerhalb einer Studie zu beschreiben und umfasst sowohl einen schnellen Blick auf die (frühe) Wirksamkeit als auch einen Blick auf die Ergebnisse, die als klinisch am relevantesten angesehen werden (wie niedrige Krankheitsaktivität oder Remission).
Zusammenfassend bietet unsere Studie eine neue Perspektive auf die ACR-Metrik, welche die zeitliche Dynamik der 3 Schwellen über die Dauer von klinischen Studien miteinbezieht. Wir kommen zu dem Schluss, dass die Auswahl des optimalen primären Outcomeparameters in RA-Medikamentenstudien vom Zeitpunkt der Wirksamkeitsbewertung abhängt. Unsere Analysen unterstützen auch weiterhin die bevorzugte Verwendung der ACR20-Antwort als primären Endpunkt insbesondere für frühe Zeitpunkte (z. B. Woche 4–12).
Die diskriminative Kapazität der ACR50- und ACR70-Antwort nimmt jedoch über die Dauer des von uns untersuchten 6‑monatigen PLC-kontrollierten Zeitraums zu und unterscheidet sich gegen Ende kaum mehr von jener des ACR20, weswegen die Verwendung dieser stringenteren ACR-Schwellen als primäre oder sekundäre Endpunkte zu späteren Zeitpunkten in einer Studie in vergleichbarem Maße sinnvoll ist. Diese Erkenntnisse sind nicht nur für Sponsoren von klinischen Studien relevant, sondern auch für Behörden, die die Zulassung neuer Medikamente regulieren.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
V. Konzett und A. Kerschbaumer geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
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Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
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