Tumorassoziierte Epilepsie bei Gliomen

Ein 33-jähriger Patient mit seit 2016 bekannter Diagnose eines niedriggradigen Glioms (integrierte Diagnose: Astrozytom, ZNS-WHO-Grad 2, Isocitrat-Dehydrogenase 1 (IDH1)-mutiert, 1p19q nicht kodeletiert) und struktureller Epilepsie befindet sich in regelmäßigen Kontrollen in unserer neuroonkologischen Ambulanz.

Als Primärsymptomatik präsentierte sich der Patient mit fokalen epileptischen Anfällen mit erhaltenem Bewusstsein. Der Patient beschrieb einen „diffusen Realitätsverlust“. Direkte oder indirekte Hinweise für stattgehabte fokal eingeleitete bilateral tonisch-klonische Anfälle gab es nicht. Eine anfallssuppressive Medikation (ASM) mit Levetiracetam wurde eingeleitet.

Ursächlich für die Epilepsie fand sich in der zerebralen Magnetresonanztomographie (cMRT) eine nicht kontrastmittelaufnehmende Raumforderung rechts temporoinsulär. Diese konnte im Rahmen einer Tumorexstirpation bis auf winzige Resttumoranteile dorsal der Resektionshöhle reseziert werden. Postoperativ war der Patient anfallsfrei und die ASM wurde 6 Monate nach erfolgter Operation (OP) ausgeschlichen. 2018 erfolgte eine Re-OP mit Entfernung der bekannten Resttumoranteile.

Der Patient war bis etwa April 2019 anfallsfrei. Dann kam es zu erneuten Episoden in ähnlicher Semiologie wie bei der Erstmanifestation mit Derealisationsereignissen und Jamais-vus. Bildgebend wurde kein Tumorprogress festgestellt. Eine ASM mit Levetiracetam wurde aber wieder initiiert, woraufhin erneut eine Anfallsfreiheit erreicht werden konnte.

Im August 2021 war bildgebend im längerfristigen Verlauf ein langsam progredientes Tumorwachstum erkennbar. Aus diesem Grund wurde der Patient einer fraktionierten Radiotherapie zugeführt. Im Rahmen des Progresses und während der Radiotherapie kam es zu einem Wiederauftreten und einer Häufung von epileptischen Anfällen mit der bekannten Semiologie. Medikamentös erfolgte eine Dosissteigerung von Levetiracetam, woraufhin sich die Anfallssituation im Verlauf wieder deutlich besserte.

Im November 2021 berichtete der Patient über eine neuerliche Anfallszunahme mit nahezu täglichem Auftreten seit etwa 3 Monaten. Bildgebend zeigte sich ein stabiler Befund ohne Zeichen eines Tumorwachstums. Eine Add-on-Therapie mit Lacosamid wurde gestartet. Zusätzlich wurde, auch wenn sich bildgebend kein Progress zeigte, bei vorliegender klinischer Verschlechterung eine Chemotherapie mit Temozolomid eingeleitet. Ziel der Tumortherapie war, die Anfallsproblematik positiv zu beeinflussen. Initial zeigte sich unter Chemotherapie ein Rückgang der Anfallsfrequenz, nach 4 Zyklen aber dann wieder eine Verschlechterung. Auch bildgebend konnte dann zu diesem Zeitpunkt unter Therapie ein progredientes Tumorwachstum, vor allem rechts temporomesial im Bereich der Amygdala beziehungsweise um dieses Areal und auch entlang des Hippocampus festgestellt werden. Als möglicher bildgebender Hinweis einer Malignisierung des Tumors fanden sich neue punktförmige Kontrastmittelanreicherungen im Bereich der Amygdala (Abb. 1a, b). Daraufhin wurde bei klinischem und bildgebendem Progress eine Re-OP empfohlen. Präoperativ kam es zu einer laufenden Verschlechterung der Anfallssituation mit bis zu 20 Anfällen pro Tag. Medikamentös wurde zusätzlich eine Therapie mit Clobazam etabliert. Die OP wurde priorisiert und es erfolgte eine Rezidiv-Tumorexstirpation mit Entfernung der Tumoranteile rechts temporomesial (Abb. 1c, d). Resttumoranteile im Bereich der Sehbahn rechts wurden bewusst aus funktionellen Gründen belassen.

Histologisch bestätigte sich, wie schon in der Bildgebung vermutet, die Malignisierung mit Vorliegen einer integrierten Diagnose eines Astrozytoms, ZNS-WHO-Grad 3.

Seit der Rezidiv-Tumorexstirpation ist der Patient unter dualer Kombinationstherapie mit Levetiracetam und Lacosamid anfallsfrei. Clobazam konnte bereits ausgeschlichen werden.

Epileptische Anfälle sind eine häufige und die Lebensqualität äußerst einschränkende Symptomatik bei Patient:innen mit Gliomen. In der Literatur hat sich hierfür der Terminus „brain tumor related epilepsy“ (BTRE) oder auch „glioma related epilepsy“ (GRE) etabliert. Die Diagnose einer BTRE wird in erster Linie klinisch gestellt, wobei eine detaillierte Anamnese und häufig auch eine externe Angehörigenbefragung hinsichtlich Anfallssemiologie notwendig sind. Nach Vorgabe der „Internationalen Liga gegen Epilepsie“ kann bei Hirntumorpatient:innen nach einem epileptischen Anfall die Diagnose einer strukturellen Epilepsie gestellt werden, sofern sich kongruente Befunde vonseiten der Anfallssemiologie, des EEGs und der Bildgebung ergeben. Weiterführend, insbesondere zur prächirurgischen Abklärung, sind multimodale bildgebende Untersuchungen inklusive einer cMRT, 18F-Fluorethylthyrosin-Positronen-Emissions-Tomographie (FET-PET), und – je nach Fragestellung – auch eine Video-EEG-Monitoring-Untersuchung notwendig.

BTRE macht 4–10 % aller Epilepsien aus, wohingegen die Prävalenz einer Epilepsie bei Gliomen 35–70 % beträgt. Das Risiko, epileptische Anfälle zu entwickeln, ist von der Histologie, Molekulargenetik, Tumorlokalisation und vom Patientenalter abhängig. So erleiden Patient:innen mit niedrig- und mittelgradigen diffusen Gliomen („lower-grade gliomas“ [LGG]) mit einer Isocitrate-Dehydrogenase (IDH) 1 oder 2 Mutation in 68–88 % epileptische Anfälle, während bei dem am häufigsten auftretendem Glioblastom, ZNS-WHO-Grad 4 diese seltener mit 30–62 % beschrieben werden. Ein jüngeres Patientenalter (< 60 Jahre) und die frontale, parietale oder temporale Tumorlage – insbesondere bei Miterfassung der temporomesialen Strukturen oder Involvierung des Kortex – erhöhen die Wahrscheinlichkeit, eine BTRE zu entwickeln.

Epileptische Anfälle treten bei LGG mit 70–90 % als Erstsymptomatik sehr häufig auf, bei höhergradigen Gliomen (HGG) hingegen mit 40–60 % seltener. Im Verlauf erleiden weitere ca. 10 % aller Hirntumorpatient:innen einen epileptischen Anfall.

Hervorzuheben ist, dass 30–35 % aller Patient:innen mit einer BTRE im Laufe ihrer Erkrankung eine therapieresistente Epilepsie entwickeln. Bei LGG tritt im Rahmen einer malignen Transformation in bis zu 40 % eine Pharmakoresistenz auf.

Der Pathomechanismus der BTRE wurde in den letzten Jahren intensiv beforscht. Inflammatorische Prozesse, wie zum Beispiel proinflammatorische Zytokine, scheinen sowohl in der Tumorevolution wie auch in der Pathophysiologie der BTRE einen bedeutenden Einfluss zu haben.

Des Weiteren wird schon längere Zeit die Rolle der IDH-1/2-Mutation in der Epileptogenese diskutiert. Hierbei dürfte der Metabolit D‑2-Hydroxyglutarat (D2-HG) eine wichtige Rolle spielen. D2-HG ist strukturell dem Glutamat ähnlich und kann Glutamat-Rezeptoren, insbesondere N-Methyl-D-Aspartat(NMDA)-Rezeptoren aktivieren.

Neueste pathophysiologische und molekularbiologische Erkenntnisse in der Tumorentstehung und -proliferation führten mehr und mehr zu der Theorie, dass die Tumorgenese und Epileptogenese gemeinsame Mechanismen teilen, die sich gegenseitig befeuern. In diesem Zusammenhang konnte eine enge Verbindung zwischen Neuronen und Tumorzellen in Form einer direkten α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid(AMPA)-Rezeptor-abhängigen Neuronal-Glioma-Synapse nachgewiesen werden. Zusätzlich ließ sich eine tumorproliferative Wirkung durch die Aktivierung dieser Verbindungen darstellen.

Es ergibt sich somit das Bild, dass sich Gliomzellen sowohl strukturell wie elektrochemisch in das neuronale Netzwerk integrieren und über funktionelle Synapsen wie auch direkte Kanäle zu einer synchronisierten Depolarisation und Überaktivierung führen, um die eigene Proliferation zu forcieren. Diese aktivierende Verbindung scheint auch vice versa eine neuronale Überaktivierung zu verursachen, was wiederum die Erregbarkeit der Gliomzellen verstärkt.

Zusätzlich konnte ein komplexes Netzwerk zwischen Neuronen und Tumorzellen untereinander mittels sogenannter „tumor microtubes“ in Glioblastom-Modellen identifiziert werden. Diese ermöglichen eine vermehrte Invasivität von einzelnen Tumorzellen. Gleichzeitig führen sie zu der Entstehung von kalziumabhängigen rhythmischen Oszillationen, die einerseits zu einer Therapieresistenz und andererseits zu vermehrtem Tumorwachstum führen.

All diese Erkenntnisse können als theoretische Grundlage für die Annahme dienen, dass eine ASM durch Hemmung bestimmter Ionenkanäle nicht nur eine Reduktion von epileptischen Anfällen ermöglicht, sondern auch eine antiproliferative Wirkung auf den Tumor selbst haben könnte.

Zur Behandlung der BTRE stehen multimodale Therapieoptionen zur Verfügung. Darunter sind die operative Entfernung des Tumors, ASM, aber auch eine Tumortherapie zum Beispiel in Form einer Chemotherapie oder Strahlentherapie zu nennen. Ziele der Therapien sind, eine Verbesserung der Lebensqualität durch Anfallsfreiheit zu erreichen und neurokognitive Fähigkeiten bestmöglich zu erhalten.