Stellenwert der Insemination in der modernen Kinderwunschbehandlung

Um den Stellenwert der intrauterinen Insemination (IUI) in der modernen Kinderwunschbehandlung zu reflektieren, stellt sich zu Beginn die Frage der durchschnittlich zu erwartenden Fertilität. Eine zwischenzeitlich vielfach zitierte, prospektive Studie von Gnoth [1] zeigt, welche Schwangerschaftserfolgschancen Paare bei regelmäßigem ungeschütztem Geschlechtsverkehr zu erwarten haben. Auf einen Zyklus bezogen besteht eine Empfängniswahrscheinlichkeit von 28 bis 35 % [2]. Deutlich aussagekräftiger und hilfreicher für die Beurteilung der Fertilität ist jedoch die kumulative Schwangerschaftsrate. Im Durchschnitt des Patientenkollektivs konnten in den ersten 6 Monaten 80 % aller Paare eine Schwangerschaft erzielen. Bis zur Vollendung des ersten Jahres kam es bei weiteren 10 % der Paare, somit in Summe bei 90 % aller Paare, zum Einsetzen einer Schwangerschaft. Die übrigen 10 % der Paare, bei welchen es bis dahin zu keiner Schwangerschaft kam, gelten als infertil. Diese nun übrigen 10 % erreichten nur zur Hälfte eine Schwangerschaft in den nächsten 36 Monaten. Das heißt, nach 4 Jahren erreichten 95 % aller Paare eine Schwangerschaft. Bei den restlichen 5 % bestanden dann nur mehr äußerst sporadisch Aussichten auf eine Konzeption [1]. Dieser Zeitfaktor ist vor allem in der Beratung von Paaren mit Kinderwunsch von essenzieller Relevanz.

Das Alter der Patientin ist einer der größten Einflussfaktoren auf die Fertilität. Ab dem 30. Lebensjahr beginnend, und vor allem ab dem 35. Lebensjahr deutlich, kommt es zu einer fortschreitenden Abnahme der weiblichen Fertilität [1‐3]. Daher wird der Zeitpunkt einer Empfehlung zur reproduktionsmedizinischen Abklärung bei bestehendem Kinderwunsch abhängig vom weiblichen Alter empfohlen [4]. Bei unter 35-Jährigen ist ein Zuwarten mit Anleitung zum regelmäßigen ungeschützten Geschlechtsverkehr über einen Zeitraum von 12 Monate angeraten. Bei über 35-jährigen Frauen sollte jedoch bereits nach 6 Monaten eine reproduktionsmedizinische Abklärung erfolgen. Bei über 40-Jährigen besteht die Empfehlung, eine solche zeitnah und ohne eine vorherige Phase des Spontankonzeptionsversuchs zu initiieren. Dieser Empfehlung vorausgesetzt ist, dass die Frau über regelmäßige Zyklen berichtet, da nur so spontane Ovulationen zu erwarten sind.

Die erste große, retrospektive Datenauswertung der Europäischen Gesellschaft für Humane Reproduktion und Embryologie (ESHRE-Datenbank) von knapp 100.000 Inseminationszyklen aus 2009 ergab bei Verwendung von Partnersamen im Durchschnitt eine Schwangerschaftsrate von 11,4 bis 12,6 %, und bei Donorsamen eine Rate von 15,6 bis 17,7 % pro Zyklus [5].

Voraussetzungen zur Durchführbarkeit einer Insemination sind das Vorliegen einer Ovulation, die entweder im natürlichen Zyklus beobachtet oder mittels ovarieller Stimulation erzielt wurde, sowie die Durchgängigkeit mindestens einer Tube. Diesbezüglich ist eine ausführliche Anamnese besonders betreffend vorausgehender Chlamydieninfektionen, Adnexitiden, Eileiterschwangerschaften und Endometriose essenziell. Bei auffälliger Anamnese oder sonographischer Untersuchung sollte eine weitere Abklärung mittels Hysterokontrastsonographie oder mittels diagnostischer Laparoskopie erfolgen [2, 6]. Darüber hinaus wird eine adäquate Samenqualität benötigt, auf jene wird im Weiteren noch eingegangen. Weiters essenziell ist der Ausschluss einer Infektion sowie von organischen Hindernissen wie Zervixstenosen, Polypen oder Ähnlichem [7].

Die Liste der Indikationen für eine Insemination ist umfassend und spiegelt die weite Anwendungsbreite wider. Als First-Line-Therapie indiziert ist die Insemination bei idiopathischer Sterilität, mild eingeschränkter Samenqualität sowie bei stimulierten, primär anovulatorischen Zyklen [2, 7, 8]. Eine weitere Indikation ist das Vorliegen eines zervikalen Faktors, welcher durch Stenosen oder Adhäsionen bei zum Beispiel vorausgehender Konisation oder Polypen vorliegen kann [2, 8]. Vor allem in den Niederlanden hat der Postkoitaltest in der Diagnostik einen größeren Stellenwert. Hierbei wird nach dem Geschlechtsverkehr das Zervixsekret auf vitale und mobile Spermatozoen überprüft [9]. Ein weiterer wichtiger Einsatzort sind serodiskordante Paare, vor allem HIV oder Hepatitis betreffend. In einer Multicenterstudie wurde nachgewiesen, dass es bei 1036 Paaren mit HIV-positiven Partnern nach entsprechender Samenaufbereitung zu keiner Serokonversion der HIV-negativen Partnerin gekommen ist [10]. Darüber findet die Insemination bei Sexualfunktionsstörung wie erektiler Dysfunktion, retrograder Ejakulation seitens des Mannes und Vaginismus seitens der Frau Anwendung. Abschließend ist die donogene Insemination, die Verwendung einer Samenspende, eine essenzielle Indikation. Diese wird bei gleichgeschlechtlichen Partnerschaften, bei Vorliegen höhergradiger männlicher Infertilität und bei Ablehnung von testikulärer Spermienextraktion (TESE) oder extrakorporaler Befruchtung angewendet [2].

Die Frage nach international einheitlichen Grenzwerten der Spermiogrammqualität zur Durchführbarkeit einer Insemination sowie nach einer definierten Einteilung in milde/moderate/höhergradige männliche Infertilität bleibt bis heute offen [11]. Bensdorp [12] hat im Rahmen seiner randomisierten Kontrollstudie anhand des „total motile sperm count“ (TMSC) nach Aufbereitung festgelegt, dass bei einer Anzahl von > 10 Mio. eine idiopathische Sterilität vorliegt sowie dass bei 3–10 Mio. die Definition einer mild eingeschränkten Samenqualität vorliegt. Diese Grenzwerte wurden mehrheitlich übernommen. In einer rezenten retrospektiven Studie wurde gezeigt, dass die höchste Schwangerschaftsrate bei einem TMSC > 9 Mio. mit 16,70 % pro Zyklus zu erzielen ist [13]. Bei einem noch höheren TMSC kam es zu keinem weiteren Anstieg der Schwangerschaftsrate. Als Grund ist anzunehmen, dass die Samenqualität dann nicht mehr die Ursache der Infertilität darstellt. Unterhalb 9 Mio. TMSC kommt es zu einem linearen Absinken der Schwangerschaftsrate. Interessanterweise konnte in dieser Studie ebenso gezeigt werden, dass es keine Minimumanzahl gab, bei welcher keine Schwangerschaft mehr eintrat. Der niedrigste TMSC lag bei < 0,25 Mio. und erreichte eine Schwangerschaftsrate von 4,18 % pro Zyklus. Die WHO hat 2021 ein neues Handbuch zur Beurteilung des Ejakulats veröffentlicht [14]. Dabei orientieren sich die Richtwerte am 5. Perzentil fertiler Männer. Auch darin wurde kein Bezug auf die Einteilung milde/moderate/höhergradige männliche Infertilität genommen. Wiederaufgenommen wurde die Aufteilung zwischen schnell und langsam progressiv motilen Samenzellen, welche in der Vorversion aus 2010 zu einer Gruppe zusammengefasst worden waren [15]. Ohne Angabe einer Mindestmenge wurde jedoch auf die Notwendigkeit schnell progressiv motiler Samenzellen hingewiesen. Betont wurde auch die Empfehlung einer Karenzzeit von drei oder weniger Tagen. Es kann auch so als Empfehlung an Paare mit Kinderwunsch weitergegeben werden, dass die größte Erfolgschance bei regelmäßigem ungeschütztem Geschlechtsverkehr, welcher alle 2–3 Tage bis rund um die Ovulation erfolgt, zu erzielen ist.

Das Ziel der Samenaufbereitung ist es, vitale und motile Spermatozoen hochkonzentriert intrauterin zu applizieren und somit die ersten Hürden der Zervixpassage zu überschreiten. Weiters wird dabei das Seminalplasma entfernt, welches Dekapazitationsfaktoren beinhaltet, welche die Spermatozoen inaktiv halten. Darüber hinaus werden Prostaglandine, welche zu Gebärmutterkontraktionen führen können, sowie Sauerstoffradikale, avitale Spermatozoen, Leukozyten sowie Bakterien entfernt [11]. Die weltweit am häufigsten angewendeten Techniken sind das Waschen mit Zentrifugation, die Swim-up-Technik sowie die Dichtegradientenzentrifugation. Ein Cochrane-Review beschreibt, dass es abhängig von der durchgeführten Technik zu keinem signifikanten Unterschied in der Schwangerschaftsrate kommt [16]. Final werden 0,1–0,5 ml der aufbereiteten, verdichteten Spermatozoenflüssigkeit intrauterin appliziert.

Die idiopathische Sterilität betrifft 15–30 % aller infertilen Paare. Bei diesen Paaren können im Rahmen der reproduktionsmedizinischen Abklärung keine Auffälligkeiten gefunden werden. Bei idiopathischer Sterilität kommt es selbst bei Anwendung einer extrakorporalen Befruchtung im Vergleich zu Paaren mit z. B. einem Tubenfaktor, zu reduzierten Befruchtungsraten der Eizellen, reduzierten Teilungsraten der Embryonen sowie vermehrt zu Schwangerschaftsverlusten [17]. Die Ursache ist bis heute nicht geklärt. Es wird eine subtile Einschränkung der Eizellen- und Spermatozoenfunktion sowie eine verminderte Rezeptivität des Endometriums vermutet [18]. Paare mit idiopathischer Sterilität haben eine sehr niedrige Spontanschwangerschaftsrate von 1 bis 4 % pro Zyklus, mit zunehmendem weiblichem Alter noch geringer [19]. Mittels Insemination und ovarieller Stimulation, 1. Wahl vor allem die Clomifenstimulation, konnten kumulative Schwangerschaftsraten von 18 % nach 3 Zyklen, 30 und 41 % nach 6 sowie 9 Zyklen erzielt werden [20]. Im Vergleich zum „expectant management“, also dem reinen Anleiten der Paare zum regelmäßigen ungeschützten Geschlechtsverkehr, erbrachte die Insemination im natürlichen Zyklus, ohne ovarieller Stimulation, keinen signifikanten Unterschied [21]. Jedoch war ein deutlicher „benefit“ bei einer Insemination mit ovarieller Stimulation im Vergleich zum natürlichen Zyklus mit einer Odds Ratio von 2,3 zu erzielen [22]. Die Amerikanische Gesellschaft für Reproduktionsmedizin (ASRM) empfiehlt 3–4 Inseminationszyklen im stimulierten Zyklus [23].

Zur Differenzierung der Paare, welche von einer Insemination am meisten profitieren, wurde in den Niederlanden der Hunault-Score konzipiert [24]. Jener wurde vor allem für das Patientenkollektiv der idiopathischen Sterilität erstellt, ist aber auch an allen anderen Patientenpaaren anwendbar. Dabei wird die Wahrscheinlichkeit des Eintretens einer Schwangerschaft, welche zu einer Lebendgeburt führt, berechnet. Erhobene Faktoren sind dabei das weibliche Alter, die Kinderwunschdauer, die Samenqualität und ob eine primäre oder sekundäre Infertilität vorliegt. Weiter wird differenziert, ob die Vorstellung nach Zuweisung aus einer fachärztlichen oder allgemeinmedizinischen Praxis beziehungsweise durch das Patientenpaar selbst erfolgte. Optional ist der Score durch einen Postkoitaltest erweiterbar. Der Hunault-Score ist kostenfrei unter https://​www.​freya.​nl/​probability.​php abrufbar und leicht an Patientenpaaren mit Kinderwunsch anzuwenden. Je mehr Punkte erlangt werden, desto niedriger ist die zu erwartende Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen Schwangerschaft. Hunault teilt die Paare in drei Gruppen ein: die Paare mit sehr guter („favourable“) Prognose, jene mit einer mittleren („good“) Prognose sowie jene mit einer schlechten („unfavourable“) Prognose. Abhängig vom Ergebnis des Hunault-Scores sollte dem Paar ein Zuwarten bis über 12 Monate („expectant management“) oder die sofortige Zuführung zur weiteren Abklärung bzw. Intervention erfolgen. Im Rahmen einer prospektiven Kohortenstudie wurde dargelegt, dass bei allen drei Gruppen ähnliche kumulative Schwangerschaftsraten durch Insemination mit ovarieller Stimulation erzielt werden können. Jedoch profitieren jene Paare mit schlechter Prognose nach Hunault am stärksten, da bei ihnen das Delta zur erwartbaren Schwangerschaftsrate durch „expectant management“ am größten ist [25].

Die aktuelle ESHRE-Empfehlung bezieht sich ebenso bei der Empfehlung zur Insemination auf den Hunault-Score [11]. Bei Paaren mit idiopathischer Sterilität oder mild eingeschränkter Samenqualität soll eine Aufteilung entsprechend der Prognose nach Hunault erfolgen. Bei sehr guter Prognose ist ein Abwarten indiziert, bei schlechter Prognose sind mindestens 3 Inseminationszyklen empfohlen. Ob dabei eine ovarielle Stimulation erfolgen sollte, richtet sich nach der Samenqualität. Bei einer eingeschränkten Samenqualität von TMSC < 10 Mio. sollte die Insemination im natürlichen Zyklus erfolgen, da man sich hier durch die Samenaufbereitung den ausreichenden „benefit“ erwartet. Bei einer TMSC > 10 Mio. sollte eine ovarielle Stimulation durchgeführt werden, um dadurch die Schwangerschaftschance zu erhöhen. Es kann angenommen werden, dass hier die Samenqualität nicht der einschränkende Faktor ist.

Der Nachteil sowie das Risiko einer ovariellen Stimulation besteht in den Mehrlingsschwangerschaften, welche für Mütter und Feten mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität einhergehen [11]. Im Rahmen einer Metaanalyse wurde erhoben, welche Schwangerschafts- sowie Mehrlingsraten je nach Follikelanzahl zu erwarten sind [26]. Bei polyfollikulärer Reifung steigt die Schwangerschaftsrate nur mäßig, die Mehrlingsrate jedoch weiter an. Van Rumste [26] schließt damit, dass ein Follikel das Ziel der ovariellen Stimulation sein sollte und ein zweiter Follikel nur nach ausführlicher Aufklärung akzeptabel ist. Die ESHRE publizierte in der anfangs erwähnten Datenauswertung ebenso Gemini-Raten von 9,7 % sowie 0,6 % Drillinge nach Insemination [5]. Dies ist im Vergleich zur erwartbaren Mehrlingsrate der Normalbevölkerung deutlich erhöht. Laut Statistik Austria waren in Österreich in 2022 bei 81.720 Geburten 1173 Mehrlingsgeburten, dies entspricht 1,44 % Mehrlingen [27].

Eine eventuell mögliche Lösung dafür hat Danhof [28] im Rahmen der „SUPER study“ publiziert. Sie wendete darin strengere Abbruchkriterien an. Jene sind Abbruch des Zyklus bei über 3 Follikeln mit einem Durchmesser von ≥ 14 mm oder bei 5 Follikeln von ≥ 12 mm. Mit diesem Vorgehen erzielte sie eine Zwillingsrate von 1,4 % bei Low-dose-FSH- sowie 2,2 % bei Clomifenstimulation. Weiters als bemerkenswert hervorzuheben ist, dass es bei insgesamt 738 Stimulationszyklen unter Anwendung jener Abbruchkriterien zu keiner höhergradigen Mehrlingsschwangerschaft kam. Aber auch hier gibt es keinen Vorteil ohne Nachteil. Bei diesem Protokoll waren hohe Abbruchraten von 14 % bei Low-dose-FSH- und 13 % bei Clomifenstimulation die Konsequenz. Jedenfalls essenziell ist das Durchführen eines sonographischen Monitorings, die umfassende Aufklärung über das potenzielle stimulationsbedingte Mehrlingsrisiko sowie eine hohe Patientencompliance.

Eine besondere Charakteristik hat die Anwendung der donogenen Insemination bei gleichgeschlechtlichen Paaren. In einer retrospektiven Kohortenstudie wurde gezeigt, dass bei der Insemination bei homosexuellen Paaren, im Vergleich zu heterosexuellen Paaren, eine höhere kumulative Schwangerschaftsrate sowie Lebendgeburtenrate zu erzielen ist [29]. Darüber hinaus ist auch nach mehreren Inseminationszyklen (von über 4 Zyklen) noch ein weiterer Anstieg der Schwangerschaftsrate gegeben und ein Plateau erst ab dem 9. Zyklus zu erkennen. Somit ist, wenn keine erfolglose Kinderwunschepisode in einer heterosexuellen Vorbeziehung oder eine anderwärtig auffällige Anamnese vorliegt, eine natürliche Fertilitätsrate anzunehmen. In Österreich ist bei gleichgeschlechtlichen Paaren die Insemination sowie die In-vitro-Fertilisation (IVF) mittels Spendersamen seit dem Fortpflanzungsmedizinrechts-Änderungsgesetz 2015 (FMedRÄG 2015) erlaubt [30].

Die IVF ist die reproduktionsmedizinische Maßnahme mit der am höchsten zu erwartenden Schwangerschaftsrate von 40 bis 50 % pro Zyklus [2, 31]. Bei Beurteilung der Kosteneffektivität konnte gezeigt werden, dass 6 Inseminationszyklen mit ovarieller Stimulation eine ähnliche Effektivität wie 3 IVF-Zyklen bei Paaren mit idiopathischer Sterilität oder mild eingeschränkter Samenqualität haben, mit einer jedoch deutlich niedrigeren Kostenbelastung durch die Inseminationsbehandlungen [32, 33]. Die ESHRE sowie die ASRM empfehlen, bei gegebener Indikation 3–4 Zyklen einer Insemination vor einer IVF durchzuführen [11, 23].