Zulassungserweiterungen bei Ovarial- Prostata- und Pankreaskarzinom

Olaparib erhielt 2020 in der Europäischen Union die Zulassungserweiterung für drei Indikationen – Ovarial-, Prostata- und Pankreaskarzinom. Das Wirkprinzip von Olaparib nutzt bereits bestehende Defizienzen des DNA-Reparaturmechanismus, um Tumorzellen gezielt zu eliminieren. Durch die Inhibition des PARP-Enzyms kommt es zur Beeinträchtigung der Basenexzisionsreparatur (BER), die an der Reparatur von Einzelstrangbrüchen beteiligt ist. In Kombination mit Defizienzen der Homologen Rekombinationsreparatur (HRR), z.B. als Folge von BRCA1/2-Mutationen, kommt es zur synthetischen Letalität und somit zur Apoptose der Krebszelle. Voraussetzung ist eine Testung der Patienten auf das Vorliegen einer BRCA-Mutation, sowie beim Ovarialkarzinom, ob der Tumor HRD-positiv ist.* Die Testung hat nicht nur diagnostische, sondern auch therapeutische Relevanz, um die Patienten so schnell wie möglich einer für sie geeigneten Therapie zuzuführen. Am 03. Juli 2020 wurden Lynparza® Filmtabletten als Monotherapie für die Erhaltungstherapie von erwachsenen Patienten mit Keimbahn-BRCA1/2-Mutationen, die ein metastasiertes Adenokarzinom des Pankreas haben und deren Erkrankung nach einer mindestens 16-wöchigen Platinhaltigen Behandlung im Rahmen einer Erstlinien-Chemotherapie nicht progredient war, zugelassen.1 Weitere Zulassungserweiterungen folgten am 3. November 2020 für Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) mit BRCA1/2-Mutation*, 2 sowie für die Erstlinien-Erhaltungstherapie in Kombination mit dem Angiogenesehemmer Bevacizumab beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom mit homologer Rekombinationsdefizienz (HRD-positiv).*, 3 PARP-Inhibition als indikationsübergreifender Wirkmechanismus Olaparib ist ein potenter oraler PARP-(Poly-ADP-Ribose-Polymerase) Inhibitor. PARP ist ein Schlüsselenzym, das in der Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen involviert ist. Durch die Inhibition des PARP-Enzyms kommt es zur Beeinträchtigung der Basenexzisionsreparatur (BER), die an der Reparatur von Einzelstrangbrüchen beteiligt ist. In Kombination mit Defizienzen der Homologen Rekombinationsreparatur (HRR), z.B. als Folge von BRCA1/2-Mutationen, kommt es zur synthetischen Letalität und somit zur Apoptose der Krebszelle. Das Wirkprinzip von Olaparib nutzt also bereits bestehende Defizienzen des DNA-Reparaturmechanismus, um Tumorzellen gezielt zu töten. PARP-Inhibitoren bieten durch ihren spezifischen Wirkmechanismus das Potential, bei unterschiedlichen Tumorarten mit DNA-Reparaturdefekten wirksam zu sein. Olaparib ist nach wie vor der einzige PARP-Inhibitor mit positiven Phase-III-Studien in insgesamt vier verschiedenen Tumorentitäten (Ovarial-, Mamma-, Pankreas- und Prostatakarzinom). Ein Vorteil der PARP-Inhibitoren ist deren molekular zielgerichteter Ansatz im Reparaturmechanismus der DNA, vor allem in Tumorzellen. Dadurch sind sie im Vergleich zu vielen systemischen Krebstherapien, z. B. Standard-Chemotherapien oder auch Radiotherapien, relativ gut verträglich.4 BRCA1/2-Mutationen – Erhöhtes Risiko für Ovarial-, Prostata- und Pankreaskarzinom Die Tumorsuppressorgene BRCA1 und BRCA2 können entscheidend zur Verhinderung von Tumoren beitragen, indem sie eine unkontrollierte Vermehrung genomisch geschädigter Zellen verhindern.5 VIII Liegt eine Mutation dieser Gene vor (sogenannte „Loss-of-Function-Mutationen“ oder „Deletionen“), so zieht das weitreichende Konsequenzen in der Tumorsuppression nach sich. Die DNA-Reparatur wird nicht mehr effektiv verfolgt, sodass Schäden repliziert werden. Das Risiko einer Entartung und damit der Entstehung von malignen Tumoren steigt signifikant.6 IX Mutationen der Gene BRCA1 und BRCA2 gehen mit einem stark erhöhten Risiko für verschiedene Tumorarten einher, insbesondere für Mamma-, Ovarial-, Prostata-, Pankreas- und Dickdarmkarzinome. 7–11 X,XI,XII, XIII, XIV Treten die Veränderungen sporadisch in Körperzellen auf, wird von somatischen BRCA (sBRCA)-Mutationen gesprochen. Man findet sie überwiegend im Tumorgewebe. Sie können nicht vererbt werden. Anders verhält es sich mit Keimbahn (gBRCA)-Mutationen. Sie treten auch in Keimzellen auf und folgen einem autosomal-dominanten Erbgang.XV Ein Mutationsträger gibt diese mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 % an nachfolgende Generationen weiter. Um eine Genmutation festzustellen, gibt es Testungen auf BRCA1/2-Mutationen. Die BRCA Mutationstestung im Blut identifiziert ausschließlich Keimbahn-Mutationen (gBRCA Mutationen) und wird anhand einer Blutprobe durchgeführt. Es handelt sich somit um eine diagnostische genetische Untersuchung. Die BRCA Mutationstestung im Tumor (sBRCA-Analyse) wird anhand von Tumorgewebe durchgeführt und identifiziert sowohl Mutationen im Tumor (somatische Mutationen) als auch Keimbahn-Mutationen). „Ob eine BRCA-Mutation vorliegt oder nicht, kann bei der Therapie des metastasierten Pankreasadenokarzinoms ebenso wie beim Prostata-, Mamma- und Ovarialkarzinom von entscheidender Bedeutung sein. Zur Therapieplanung sollte daher vorab – am besten bei Neudiagnose eines Ovarialkarzinoms - ein Test auf eine BRCA1- und/oder BRCA2-Mutation durchgeführt werden“, so Univ.-Prof. Dr. Alexander Reinthaller, Leiter der Gynecologic Cancer Unit des CCC Wien, Medizinische Universität Wien. Neben einer Testung auf BRCA1/2 gibt es auch eine HRD-Testung (Homologe Rekombinations-Reparaturdefizienz). „In ca. 30 Prozent der Fälle liegt eine HRD ohne BRCA1/2-Mutationen vor. Dabei handelt es sich also um Patientinnen, die weder eine somatische Mutation noch eine Spontanmutation im Tumor aufweisen, bei denen aber eine funktionelle Schädigung des DNA-Reparaturmechanismus vorliegt. Für die Wirkung eines PARP-Inhibitors ist nicht die Ursache entscheidend, sondern ob der Reparaturmechanismus der homologen Rekombination gestört ist. Entsprechend kann auch die Wahl der Therapie für die Patientin erfolgen. Dies ist besonders bedeutsam, da jede zweite Frau mit einem fortgeschrittenen Ovarialkarzinom einen HRD-positiven Tumor hat“, erklärt Prof. Reinthaller. Ovarialkarzinom – unspezifische Symptome, späte Diagnose, schlechte Prognose Das Ovarialkarzinom macht damit die siebenhäufigste Krebsart bei Frauen aus. Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt ca. 45 %, da die Diagnosestellung häufig erst spät und in einem bereits fortgeschrittenen Krankheitsstadium (Stadium III oder IV) erfolgt.12–14 XVII-XIX In ca. 15 % aller Ovarialkarzinome liegt eine hereditäre Genese auf Grund einer BRCA1- oder BRCA2-Mutation vor; zusätzlich liegt in ca. 5–10 % eine somatische BRCA-Mutation im Tumor vor.15 XX „Eine genetische Beratung mit möglicher BRCA-Mutationstestung in der Keimbahn sollte allen Patientinnen, die an einem Ovarialkarzinom erkrankt sind, angeboten werden. Wenn möglich, sollte auch eine Tumortestung in die Beratung integriert werden“, so Univ.-Prof. Dr. Christian Marth, Leiter der Universitätsklinik für Frauenheilkunde an der Medizinischen Universität Innsbruck. „Mit der neuen Zulassungserweiterung kann die bisherige Standardtherapie von Patientinnen mit Ovarialkarzinom - Carboplatin, Paclitaxel und Bevacizumab – durch Olaparib erweitert werden“, betont Univ. Prof. Dr. Christian Marth, Leiter der Universitätsklinik für Frauenheilkunde an der Medizinischen Universität Innsbruck. „Die Ergebnisse der PAOLA-1 Studie belegen, dass damit für Patientinnen mit BRCA-Mutation oder homologer Rekombinationsstörung eine relevante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens erzielt werden kann. Der Effekt hält selbst nach Absetzen der Olaparib-Behandlung lange an und eröffnet damit eine neue Dimension in der Behandlung des Ovarialkarzinoms.“ Ebenso beim Prostatakarzinom und Pankreaskarzinom wirksam Prostatakrebs zählt nach wie vor zu den häufigsten Krebserkrankungen der österreichischen Männer und macht 25% der Inzidenz aus. 2017 erkrankten 5.697 Männer, 1.260 Männer starben daran.16 XXIII Etwa 12 % der Betroffenen mit mCRPC haben eine BRCA1/2-Mutation17 XXIV, eine Subpopulation der homologen Rekombinations-Reparatur (HRR)-Genmutation. Olaparib Filmtabletten ist der erste und einzige in der EU zugelassene PARP-Inhibitor für die Therapie des biomarkerselektierten fortgeschrittenen Prostatakarzinoms. „Der PARP-Inhibitor Olaparib ist die neue Standardtherapie für Patienten mit BRCA (HRR)-genmutiertem, metastasiertem Prostatakarzinom nach Versagen einer Therapie mit einer der neuen antihormonalen Substanzen. Dies erfordert in Zukunft eine möglichst lückenlose genetische Testung, am besten am Tumorgewebe. Olaparib ist gut verträglich und verlängert nicht nur das Gesamtüberleben, sondern auch die Lebensqualität unserer Patienten“, erklärt Univ.-Prof. Dr. Gero Kramer von der Universitätsklinik für Urologie der Medizinischen Universität Wien. „Häufigste hereditäre Aberrationen sind auch beim Pankreaskarzinom mit einer Rate von bis zu 5-7% Keimbahn-Mutationen (germline mutations) in den Genen BRCA1 und BRCA2 (gBRCA1/2m)“, 18, 19 XXX,XXXI erklärt Prim. Priv.-Doz. Dr. Birgit Grünberger. Olaparib Filmtabletten ist der erste und bislang einzige PARP-Inhibitor zur Erhaltungstherapie in dieser Indikation. Das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) konnte unter der Therapie mit Olaparib Filmtabletten in der Phase-III-Studie POLO nahezu verdoppelt werden (7,4 Monate vs. Placebo 3,8 Monate). Dabei entspricht der Unterschied einer klinisch relevanten und statistisch signifikanten Reduktion des Risikos für Progression oder Tod um relativ 47 % (Hazard Ratio [HR]: 0,53; 95 %-KI: 0,35–0,82; p = 0,0038). Referenzen: * Fachinformation Lynparza® Filmtabletten, Stand November 2020 1 Fachinformation Lynparza® 100 mg/150 mg Filmtabletten. Stand: Juli 2020 2 Olaparib Filmtabletten sind in der EU zugelassen für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit mCRPC und BRCA1/2-Mutation (in der Keimbahn und/oder somatisch), die unter einer vorherigen Therapie, die eine neue hormonelle Substanz beinhaltete, progredient waren. 3 Olaparib Filmtabletten sind in der EU zugelassen in Kombination mit Bevacizumab für die Erhaltungstherapie von erwachsenen Patientinnen mit fortgeschrittenem (FIGO Stadium III und IV) high-grade epithelialem Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkarzinom, die nach Abschluss der Platin-basierten Chemotherapie in Kombination mit Bevacizumab in der Erstlinientherapie ein Ansprechen (vollständig oder teilweise) haben und deren Krebs mit einem HRD-positiven Status assoziiert ist, definiert entweder durch eine BRCA1/2-Mutation und/oder genomische Instabilität. 4 Chen A: Chin J Cancer 2011; 30(7): 463–471 5 Moynahan ME et al.: Mol Cell 1999; 4:511–518 6 Underhill C et al.: Ann Oncol 2011; 22: 268–79 7 Boulton S: J. Biochem Soc Trans 2006; 34(5): 633–45 8 Kast et al.: J Med Genet 2016; 53: 465–471 9 The Breast Cancer Linkage Consortium Natl Cancer Inst 1999; 9: 1310–1306 10 Van Asperen CJ et al.: J Med Genet 2005; 42: 711–719 11 Thompson D et al.: J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1358–1365 12 EuroHealth (2018). Ovarian Cancer: The Silent Killer. Available at: https://eurohealth.ie/policy-brief-women-and-ovarian-cancer-in-theeu-2018/ [Accessed October 2020] 13 ECIS (2020). Estimates of cancer incidence and mortality in 2020, for all cancer sites. Available here [Accessed October 2020]. 14 The World Health Organization. IARC. Globocan. (2018). Available at: http://gco.iarc.fr/ [Accessed October 2020] 15 https://manual.ago-austria.at/ii-epitheliales-ovarialkarzinom-eoc/2-aetiologierisikofaktoren 16http://www.statistik.at/web_de/statistiken/menschen_und_gesellschaft/gesundheit/krebserkrankungen/prostata/index.html 17 Abida W et al.: J Clin Oncol 2020; 38: 3763–3772 18 Holter S et al.: J Clin Oncol. 2015; 33: 3124–3129 19 Golan T et al.: J Clin Oncol 2020; 38, no. 13: 1442–1454. suppl. 4115 Quelle: Virtuelles Pressegespräch vom 14. Januar 2021

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