Tumorbiologie des metastasierten Prostatakarzinoms: klinische Implikationen

Eine rezente Studie weist auf neue Aspekte zum Verständnis der Tumorbiologie und der Oligometastasierung des mPCa hin. Demnach könnten Patienten mit Low-volume-Metastasierung durch eine TP53-, WNT-, Zellzyklus- oder DNA-Doppelstrangbruchgenmutation nur minimal oder überhaupt nicht von einer Lokaltherapie wie einer RTx profitieren, sondern einer systemischen Therapie bedürfen. Die externe Bestrahlung (RTx) der Prostata bei einem metastasierten Prostatakarzinom (mPCa) kann den Verlauf positiv beeinflussen, sofern eine „Oligometastasierung“ vorliegt.1 Das derzeitige Konzept der Oligometastasierung ist jedoch problematisch, da es sich aktuell numerisch definiert (Anzahl der radiologisch gesichteten Metastasen) und weniger die biologischen Hintergründe (Mutationsstatus) berücksichtigt. Das Ziel der Studie war es, die Varianzen somatischer Mutationen bei Patienten mit kastrationssensitivem mPCa (CSPC) zu untersuchen. Methoden. In der vorliegenden Studie wurden 269 Primärtumore und 25 Metastasen sequenziert. Dabei wurde die Häufigkeit von Treibermutationen untersucht, also jenen Mutationen, die entscheidend an Tumorwachstum und Metastasierung beteiligt sind. Darüber hinaus wurde der Zusammenhang dieser Mutationen mit dem radiologisch progressionsfreien Überleben (rPFS) und der Zeit bis zur Kastrationsresistenz (CRPC) evaluiert. Resultate. Es zeigte sich eine höhere Frequenz von Treibermutationen in TP53- (p = 0,01), WNT- (p = 0,08) und Zellzyklusgenen (p = 0,04) im gesamten Spektrum des CSPC. Bei Vorliegen einer TP53-Mutation bei oligometastasierten CSPC-Patienten (≤5 Läsionen laut Definition in dieser Studie) zeigte sich ein kürzeres rPFS (26,7 vs. 48,6 Monate; p = 0,002) und eine kürzere Zeit bis zum CRPC (95,6 vs. 155,8 Monate; p = 0,02). Innerhalb polymetastasierter CSPC-Patienten (>5 Läsionen) zeigte sich ebenfalls ein Unterschied hinsichtlich des rPFS (TP53-Wildtyp 42,7 Monate vs. TP53-Mutation 18,5 Monate, p = 0,01). Multivariable Analysen bestätigten eine unabhängige Assoziation der TP53-Mutation mit kürzerem rPFS (HR: 1,59; p = 0,03) und kürzerer Zeit bis zum CRPC (HR: 1,71; p = 0,01). Für WNT- und Zellzyklusgene zeigte sich kein Einfluss auf rPFS oder der Zeit bis zum CRPC. Hingegen wiesen Patienten mit Tumorrezidiv in abdominellen Lymphknoten, Knochen oder viszeralen Metastasen eine höhere Inzidenz von DNA-Doppelstrangbruchgenen (p = 0,04) und WNT-Genen (p = 0,004) auf. So zeigte sich beispielsweise eine kumulative Inzidenz einer viszeralen Metastasierung bei WNT-Mutation bei 36 % vs. 7 % ohne Mutation (p < 0,001). Diskussion. Durch Untersuchung der Mutationsprofile des mPCa könnte eine genauere Abschätzung des Metastasierungspotentials und dessen Aggressivität getroffen werden. Dies könnte maßgeblich die weiteren Therapieentscheidungen beeinflussen. Die vorliegende Studie basiert auf retrospektiven Daten, sodass eine entsprechende Sorgfalt bei der Interpretation der Ergebnisse notwendig ist. Kommentar Seit der ersten Erwähnung des Konzepts der Oligometastasierung durch Hellman und Weichselbaum2 ist noch keine allgemein akzeptierte Definition hierfür gefunden worden. Diese Unsicherheit ist auch Ausdruck der bislang nur ungenügend verstandenen Tumorbiologie und des Metastasierungsvorgangs im Allgemeinen. Für das mPCa gilt ähnliches: während in der LATITUDE-Studie3 eine Low-risk‑/High-risk-Unterteilung vorgenommen wird, findet sich eine Low-volume‑/High-volume-Kategorisierung in der CHAARTED-Studie.4 Beide Studien versuchten, mit Ihrer Kategorisierung einen klinisch sinnvollen Cut-off zu etablieren, an denen sich Therapieentscheidungen orientieren können. Basierend auf der Low-volume‑/High-volume-Kategorisierung konnte in der STAMPEDE-Studie1 gezeigt werden, dass Low-volume-mPCa Patienten von einer RTx profitieren. Jedoch ist zu beachten, dass in diesen Studien die Definition auf einer konventionellen CT, MRT und Knochenszintigraphie beruht und nicht auf der wesentlich sensitiveren PSMA-PET,5, 6 wodurch Rückschlüsse für Patienten, die eine solche nuklearmedizinische Diagnostik erhalten haben, prinzipiell nur schwer gezogen werden können. Die nun vorliegende Studie von Deek et al. ist ein wichtiger Schritt in Richtung eines besseren und alternativen Verständnisses der Tumorbiologie des mPCa. Es ist denkbar, dass solche Studien zu einem Paradigmenwechsel in der Definition der Oligometastasierung führen können. Insbesondere lässt sich erahnen, dass es durchaus Patienten geben könnte, die zwar eine – nach aktueller Definition – Low-volume-Metastasierung aufweisen, aber durch eine TP53-, WNT-, Zellzyklus- oder DNA-Doppelstrangbruchgenmutation tatsächlich nur minimal oder überhaupt nicht von einer Lokaltherapie wie einer RTx profitieren könnten, sondern einer systemischen Therapie bedürfen. Einen ersten Schritt in die personalisierte Systemtherapie zeigt der Einsatz von PARP-Inhibitoren, deren Wirksamkeit abhängig von Vorliegen bestimmter Genmutationen bestimmt wird.7 Aber auch im Umkehrschluss ist denkbar, dass durch Gensequenzierungen im Rahmen von Therapieentscheidungen bei mPCa-Patienten künftig auch solche lokal therapiert werden könnten, die nach aktueller Definition für eine Lokaltherapie nicht geeignet erscheinen. Wichtig erscheint in diesem Zusammenhang schließlich auch die Beantwortung der bislang nicht endgültig geklärten Frage, ob die Probenentnahme aus dem Primärtumor oder aus dem Metastasengewebe für die Aussagekraft der Gensequenzierung einen Unterschied machen wird.8 Referenzen: 1.) Parker CC et al: Radiotherapy to the primary tumour for newly diagnosed, metastatic prostate cancer (STAMPEDE): a randomised controlled phase 3 trial. Lancet 2018; 392(10162): 2353–2366 2.) Hellman S, Weichselbaum RR: Oligometastases. J Clin Oncol 1995; 13(1): 8–10 3.) Fizazi K et al.: Abiraterone plus prednisone in metastatic, castration-sensitive prostate cancer. N Engl J Med 2017; 377(4): 352–360 4.) Sweeney CJ: Chemohormonal therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer. N Engl J Med 2015; 373(8): 737–746 5.) Fendler WP et al.: Prostate-specific membrane antigen ligand positron emission tomography in men with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer. Clin Cancer Res 2019; 25(24): 7448–7454 6.) Hofman MS et al.: Prostate-specific membrane antigen PET-CT in patients with high-risk prostate cancer before curative-intent surgery or radiotherapy (proPSMA): a prospective, randomised, multicentre study. Lancet 2020; 395(10231): 1208–1216 7.) Abida W et al.: Non-BRCA DNA damage repair gene alterations and response to the PARP inhibitor rucaparib in metastatic castration-resistant prostate cancer: analysis from the phase II TRITON2 study. Clin Cancer Res 2020; 26(11): 2487–2496 8.) Liu G et al.: Genomics alterations of metastatic and primary tissues across 15 cancer types. Sci Rep 2017; 7: 13262 a.) Martini-Klinik, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf b.) Klinik für Urologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Originalpublikation: MP Deek et al.: The Mutational Landscape of Metastatic Castration-sensitive Prostate Cancer: The Spectrum Theory Revisited. Eur Urol 2021. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2020.12.040 Quelle: Der Urologe - Organ der Deutschen Gesellschaft für Urologie Organ des Berufsverbandes der Deutschen Urologen, Ausgabe 4/2021; https://doi.org/10.1007/s00120-021-01472-1;

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