ÖSG 21: Prämierte Arbeit Kategorie Präklinische Forschung

Etwa ein Viertel der weltweiten Bevölkerung leidet unter chronischen Schmerzen, deren Ursache in vielen Fällen unklar bleibt. Auch die Verfügbarkeit wirksamer Schmerztherapien ist derzeit begrenzt, da die zugrundeliegenden molekularen und physiologischen Mechanismen nach wie vor zu einem großen Teil ungeklärt sind. Obwohl sich viele Erkenntnisse aus präklinischen Modellen auf den Menschen übertragen lassen, zeigen gerade neuere Analysen deutliche Unterschiede in der „Ausstattung“ der nozizeptiven Neurone zwischen Mäusen und Menschen. In der Grundlagenforschung müssten daher humane präklinische Modellsysteme verwendet werden, um für den Menschen relevantere Erkenntnisse zu gewinnen. Humanes Gewebe steht jedoch für die präklinische Forschung im Schmerzbereich nur sehr eingeschränkt zur Verfügung. Die Reprogrammierung von Neuronen aus menschlichen induzierbaren pluripotenten Stammzellen (iPSCs), die aus Fibroblasten oder Blutzellen erzeugt werden, stellt eine sehr vielversprechende Möglichkeit zur Erforschung der Schmerzchronifizierung beim Menschen dar.

Die Ausstattung von Nervenzellen wird durch Boten-RNA (messenger RNA, mRNA) bestimmt, die u. a. durch microRNAs reguliert wird. MicroRNAs sind kurze, nichtkodierende RNA-Fragmente, die als posttranskriptionale Regulatoren der mRNA Expression die Synthese bestimmter Gene und deren Proteinprodukte hemmen. In einer kürzlich publizierten Studie konnten wir durch die gleichzeitige Analyse von mRNA- und microRNA-Transkripten zeigen, dass humane iPSC-abgeleitete Nozizeptorneurone (iDNs) definierte Entwicklungsstufen durchlaufen. Die Zeitverläufe der mRNA- und microRNA-Muster ließen sich fünf unterschiedlichen Entwicklungsstadien zuordnen, innerhalb derer wir bestimmte Schlüsselgene (sog. Hub-Gene) identifizieren konnten, die besonders wichtig für die Entwicklung und Funktion von Nozizeptoren sind.

Durch komplexe bioinformatische Analysen ließen sich Vorhersagen über die Interaktionen einzelner microRNAs mit ganzen Gruppen von Genen treffen, wodurch diese microRNAs als zentrale Regulatoren eine Vielzahl biologischer Prozesse im Verlauf der Nozizeptorentwicklung steuern. Ein Beispiel hierfür ist die microRNA hsa-miR-25-3p, die einen besonders starken Einfluss auf die generelle Entwicklung des Nervensystems und dabei v. a. der neuronalen Synapsen aufwies. Diese microRNA reguliert außerdem die synaptischen Gene SYT1 und SNAP91, die an der Entstehung neurologischer Erkrankungen, wie Autismus oder Epilepsie beteiligt sind.

Um unsere Analysen sowie den Datensatz der Studie öffentlich zugänglich zu machen, stellen wir der wissenschaftlichen Gemeinschaft die NOCICEPTRA Online-Ressource frei zur Verfügung. NOCICEPTRA kann sowohl für Abfragen über Zeitverläufe der Expression bestimmter Gene und microRNAs während der unterschiedlichen Phasen der Nozizeptormaturierung verwendet werden, als auch Vorhersagen zur funktionellen Rolle von microRNAs und deren Assoziation mit bestimmten Erkrankungen treffen.