Masquerade/okuläres Lymphom

Die Ätiologie von intraokulären Lymphomen ist bis heute unklar. Mehrere Hypothesen zur Lymphomgenese wurden aufgestellt. Neben einer Chemokin-Theorie wird vor allem eine Infektionstheorie diskutiert. Bei der Chemokin-Theorie wird vermutet, dass B‑Zell-Chemokine wie B‑Lymphozyten-Chemoattractant (BLC) und der Stromal Cell-Derived Factor‑1 (SDF-1), die im retinalen Pigmentepithel (RPE) vorhanden sind, Lymphomzellen aus dem Aderhautkreislauf zum RPE anlocken und damit zu einer intraokulären Absiedlung führen [1].

In der Infektionstheorie wird eine Lymphomgenese nach Auftreten einer Infektion als Ursache gesehen. Dafür spricht, dass Erreger eine Lymphozytenproliferation verursachen, die später in eine klonale Proliferation übergehen. So kann in immungeschwächten PatientInnen eine Infektion der B‑Lymphozyten mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) zu einer unkontrollierten Proliferation der Lymphozyten in Abwesenheit von T‑Suppressor-Lymphozyten führen, und bei AIDS-PatientInnen mit primärem ZNS-Lymphom (PCNSL) kann eine Persistenz von EBV nachgewiesen werden [2]. In einer weiteren Studie konnte bei zwei von zehn immunkompetenten PatientInnen in primären intraokulären Lymphomzellen Toxoplasma gondii nachgewiesen werden [3]. Damit dürften genetische, immunologische und mikroökologische Faktoren erforderlich sein, um einen malignen B‑Zell-Phänotyp zu induzieren. Der endgültige Nachweis der Kausalität steht aber noch aus, und die Lymphomgenese bedarf weiterer Untersuchungen.

Das derzeitige wissenschaftliche Verständnis des primären VRL (PVRL) stützt die Hypothese einer Infiltration maligner Lymphozyten aus dem systemischen Kreislauf in das Auge und das Gehirn. So werden bei PatientInnen mit PCNSL im Blut und Knochenmark Zellen mit klonalen DNA-Rearrangements gefunden, die mit jenen der Zellen der CNS-Manifestationen identisch sind [4]. Entsprechend der Chemokin-Theorie führen retinale Endothelrezeptoren und das Fehlen einer ausreichenden Immunüberwachung zum bevorzugte Eindringen maligner Zellen in die Netzhaut, gegenüber der Aderhaut [5]. Daraus resultierend kommt es zu einer Migration in den Glaskörper oder das RPE oder beides. Die Bruch-Membran dient als Barriere für eine weitere Ausbreitung.

Im Gegensatz zur PVRL ist der choroidale Kreislauf der wahrscheinlichere Eintrittspunkt bei metastasierenden systemischen Lymphomen. Auch hier wirkt die Bruch-Membran als Barriere und begrenzt den Tumor auf die Aderhaut. Eine metastatische Infiltration der Aderhaut in die Iris ist ebenfalls möglich, aber extrem selten [6].

Alternativ zur Infiltration über das Gefäßsystem wird auch überlegt, ob bei PCNSL die intraokuläre Manifestation entlang der Sehnervenscheiden erfolgt. In Mausmodellen konnte die intraokuläre Infiltration entlang der Sehnervenscheiden beim PCNSL nachgewiesen werden, für intraokulare Lymphome, im Humanbereich ist dies bisher noch nicht gelungen [7]. Eine weitere Hypothese beschäftigt sich mit dem Entstehen PIOL infolge intraokulärer Entzündungen. Fälle von infektiöser Uveitis in Verbindung mit einem nachfolgenden intraokularen Lymphom könnten die Hypothese einer anfänglichen polyklonalen entzündlichen Proliferation unterstützen, die durch Mutation klonal wird [8]. Auch bei nichtinfektiöser Uveitis könnten Endoantigene hypothetisch das gleiche Phänomen hervorrufen. Es gibt Hinweise darauf, dass intraokulare Lymphome aus Zellen des postkeimalen Zentrums entstehen, die bereits in der Vergangenheit entstanden sind [9]. Darüber hinaus könnte die Augenentzündung Wachstumsfaktoren für die Tumorzellen liefern, anstatt sie abzutöten.

Die klinische Diagnose von IOL ist äußerst schwierig, da sie alle Arten von entzündlichen Erkrankungen wie infektiöse oder nichtinfektiöse Uveitis intermedia oder posterior imitieren können. In manchen Fällen können sie auch degenerative vitreoretinale Erkrankungen wie die altersbedingte Makuladegeneration (AMD) oder Musterdystrophien vortäuschen. Der Verdacht auf ein Masquerade-Syndrom sollte daher immer dann geäußert werden, wenn eine PatientIn nicht wie erwartet auf die Therapie anspricht oder sich die Netzhautmerkmale in einer für die vermutete Erkrankung ungewöhnlichen Weise verändern. Ein weiteres Merkmal von VRL ist ihr anfängliches Ansprechen auf lokale oder systemische Steroidtherapie aufgrund ihrer lympholytischen Natur. Dadurch können Entzündungszustände weiter imitiert und die Chancen auf eine endgültige Diagnose verringert werden. Dies führt insgesamt zu einer erheblichen Verzögerung der Diagnose des VRL, die im Durchschnitt 1 Jahr nach dem Auftreten der ersten Symptome liegt [10].

Das häufigste klinische Merkmal des VRL ist die Vitritis. Kreideweiße große Zellen im Glaskörper sind durchaus charakteristisch für diese Entität, kommen aber nur in einem Bruchteil der Fälle vor. In den meisten Fällen unterscheidet sich die Vitritis bei PVRL nicht von Glaskörperzellen und Trübungen, die bei anderen infektiösen oder entzündlichen Erkrankungen auftreten. In fast der Hälfte der Fälle wird eine Beteiligung des vorderen Segments beobachtet, und die häufigsten Merkmale sind keratitische Präzipitate (KP) und Vorderkammerzellen. Präzipitate können pigmentierte dendritische oder große weiße KP sein, aber in den meisten Fällen sind sie nicht von gewöhnlichen KP wie bei Uveitiden anderer Genese zu unterscheiden. Wichtig zu erwähnen ist, dass bei PatientInnen mit VRL fast nie hintere Synechien auftreten [11]. Netzhautveränderungen sind in 40 % der Fälle sichtbar [12]. Diese können von drusenoiden Ablagerungen über vitelliforme subretinale Ablagerungen bis hin zu Netzhautinfiltrationen reichen, die Krankheiten wie AMD, Musterdystrophie oder akute retinale Nekrose nachahmen. Klinische Merkmale, die als charakteristisch für VRL gelten, sind weißliche, runde PED unterschiedlicher Größe, die unifokal oder multifokal auftreten können. Ein Unterschied zu Drusen und PED bei AMD besteht darin, dass die Ablagerungen und PED bei PVRL häufig nicht auf den hinteren Pol beschränkt sind. Auch die so genannte Leopardenpigmentierung sollte den Verdacht auf VRL oder eine neoplastische oder paraneoplastische Erkrankung lenken (Abb. 2; [13]).

Bildgebende Verfahren, insbesondere die optische Kohärenztomographie (OCT), können sehr hilfreich sein, um den Verdacht auf VRL abzuklären [14]. In einer aktuellen retrospektiven Fallserie von 182 Augen von PatientInnen mit histologisch bestätigter VRL fanden Pichi et al. eine Infiltration des subretinalen Pigmentepithels in 91 %, des subretinalen Kompartiments in 43 % und des intraretinalen Kompartiments in 7 % der Augen [15]. Es ist wichtig zu erwähnen, dass alle OCT-Veränderungen beim VRL oberhalb der Bruch-Membran liegen. Obwohl viele der beobachteten OCT-Veränderungen der Morphologie anderer Krankheitsentitäten sehr ähnlich sind, können einige OCT-Merkmale als pathognomonisch für das VRL bezeichnet werden. Dazu gehören die „cloudy“ vitelliformen Läsionen im subretinalen Raum und die vertikalen hyperreflektiven Läsionen in der Neuroretina (Abb. 1 und 2; [16, 17]). Ein weiteres interessantes, wenn auch nicht ganz zuverlässiges Merkmal der OCT ist das Fehlen eines zystoiden Makulaödems bei VRL. Allerdings wurden Makulaödeme bei VRL nach vorangegangener Augenoperation und selten auch ohne vorangegangene Operation beschrieben [18].

Andere bildgebende Verfahren wie die Fundusautofluoreszenz (FAF) können ebenfalls bei der Diagnose von VRL und bei der Überwachung von Rezidiven hilfreich sein. Läsionen, die mit PVRL assoziiert sind, zeigen normalerweise eine leichte Hyperautofluoreszenz im aktiven Stadium. Dies kann zur Unterscheidung von Drusen mit unterschiedlicher Isofluoreszenz oder starker Hyperautofluoreszenz hilfreich sein [15].

Der Goldstandard zur Bestätigung der Diagnose eines vitreoretinalen Lymphoms ist die Zytologie oder Histopathologie mit immunhistochemischer Analyse [19]. Um eine solche Analyse durchführen zu können, muss die Probenentnahme möglichst aus dem Bereich des Auges erfolgen, der die stärkste Zellinfiltration aufweist. Dies ist in der Regel der Glaskörper, da die Vorderkammer, auch wenn sie bei der Untersuchung stark infiltriert erscheint, nicht genügend Flüssigkeitsvolumen und damit Zellen für die Analyse aufweist. Vor der Probenentnahme ist es wichtig, eine lokale oder systemische Steroidtherapie für mindestens zwei Wochen zu unterbrechen, damit die Zahl möglicher Lymphomzellen ansteigen kann. Da die Lebensfähigkeit von Lymphomzellen in vitro sehr begrenzt ist, ist es sehr wichtig, vor der Operation die Aufarbeitung mit dem Pathologen zu planen, um diese so schnell wie möglich beginnen zu können. Bei der diagnostischen Vitrektomie sollte eine möglichst große unverdünnte oder teilverdünnte Probe entnommen werden und eine gründliche Vitrektomie mit hinterer Glaskörperabhebung und Resektion der Glaskörperbasis durchgeführt werden, um eine mögliche Tumorzellbelastung zu reduzieren.

In der Literatur werden zahlreiche Labortestverfahren zum Nachweis von Lymphomzellen beschrieben. Wie bereits erwähnt, ist der Goldstandard die histologische/zytologische Untersuchung der Zellmorphologie und die immunhistochemische Analyse. Der Hauptnachteil dieser Methode ist die paucizelluläre Beschaffenheit des Glaskörpers. Auch wenn der Glaskörper klinisch dicht infiltriert erscheint, ist die Zellzahl im Glaskörper nicht mit der im Blut oder Knochenmark vergleichbar. Darüber hinaus ist die PVRL aufgrund der chronischen Entzündung häufig mit einer erhöhten Anzahl von T‑Zellen und Makrophagen assoziiert, die die fragilen Lymphomzellen zusätzlich maskieren. Da aus diesen Gründen die Anzahl falsch-negativer zytologischer Befunde bei PVRL relativ hoch ist, können bei starkem klinischem Verdacht wiederholte Probenentnahmen oder sogar eine Netzhautbiopsie erforderlich sein [20, 21].

Eine weitere Methode zur Untersuchung des Zelltyps und der Klonalität in der Glaskörperprobe ist die Durchflusszytometrie. Obwohl eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse der Sensitivität und Variabilität verschiedener in der Literatur beschriebener diagnostischer Testmethoden für PVRL ergab, dass die Durchflusszytometrie eine ähnliche Sensitivität wie die Zytologie aufweist, zeigte sich eine große Variabilität zwischen den Berichten [22]. Ein weiterer Nachteil dieser Methode ist, dass einmal getestete Zellen nicht mehr für morphologische oder molekulare Tests verwendet werden können.

Die Analyse der Zytokinspiegel im Glaskörper kann sehr hilfreich sein. In der Literatur wurde die Erhöhung des Verhältnisses von Interleukin-10 (IL-10) zu IL‑6 von vielen Autoren als hochsensitives und spezifisches Zeichen für PVRL beschrieben. Aufgrund der geringen Standardisierung zwischen Labors und Testkits ist bei der Anwendung dieser Testmethode jedoch Vorsicht geboten.

Die molekulare Diagnostik kann bei der Diagnose der PVRL von zusätzlichem Nutzen sein und in Kombination mit der Zytologie durchgeführt werden. Es wurde beschrieben, dass die L265P-Mutation des myeloischen Differenzierungsfaktors 88 (MyD88) in 69–88 % der PVRL-Fälle vorhanden ist [23, 24]. Diese Mutation ist hochspezifisch für B‑Zell-Lymphome und kann daher keine T‑Zell-Lymphome nachweisen. Es gibt auch Berichte, dass der Nachweis von MyD88-Mutationen aus dem Kammerwasser von VRL-PatientInnen möglich war [25].

Vor Beginn der Therapie ist ein detailliertes Staging der PatientInnen, idealerweise in Zusammenarbeit mit der Hämatologie/Onkologie, erforderlich und sollte eine MRT des Gehirns und eine PET-CT oder PET-MRT zur Abklärung einer systemischen Erkrankung einschließen. Die Behandlungsstrategien sind sehr unterschiedlich, je nachdem, ob die Erkrankung ausschließlich die Augen oder auch andere Organe betrifft. Wenn die VRL mit systemischen Manifestationen einhergeht, ist eine systemische Therapie erforderlich. In diesen Fällen kann mit den PatientInnen in Absprache mit dem Hämatologen/Onkologen eine adjuvante Lokaltherapie überlegt werden, um das Ansprechen und die funktionelle Erholung der Augen zu beschleunigen. Liegt kein begleitendes systemisches Lymphom vor, ist die lokale Chemotherapie die primäre Therapie. Über eine begleitende systemische Therapie, um einer späteren systemischen Beteiligung vorzubeugen, gibt es nach derzeitiger Datenlage keine eindeutige Entscheidungsgrundlage. Im Folgenden werden sowohl lokale als auch systemische Therapieoptionen für PatientInnen mit VRL diskutiert.

Das am häufigsten eingesetzte lokale Chemotherapeutikum ist intravitreales Methotrexat, das erstmals 1997 von Fishburne et al. beschrieben wurde [26]. Seitdem wurde die Wirksamkeit von Methotrexat in zahlreichen Publikationen belegt [27‐29]. Vor Kurzem publizierten Habot-Wilner et al. die Ergebnisse der letzten 20 Jahre bei 134 Augen von 81 PatientInnen mit PVRL [30]. In ihrer Kohorte benötigten die PatientInnen durchschnittlich 5 Injektionen, um eine vollständige Remission des Lymphoms zu erreichen. Die Autoren wendeten ein intensives Injektionsschema an, bestehend aus zweimal wöchentlichen Injektionen über 4 Wochen, gefolgt von wöchentlichen Injektionen über 8 Wochen. Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 42,6 Monaten entwickelte sich in 66 % der Fälle ein ZNS-Lymphom, sodass die Autoren zu dem Schluss kamen, dass intravitreales Methotrexat ein ZNS-Lymphom nicht verhindert. Die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung der intravitrealen Methotrexat-Therapie ist die Hornhauttoxizität, die aus einem toxischen Stammzelldefekt entsteht. Diese Keratopathie ist nach Reduktion der Exposition reversibel.

Vor relativ kurzer Zeit schlugen Pulido und Mitarbeiter die Anwendung von intravitrealem Rituximab als mögliche Alternative zu Methotrexat vor [31]. Rituximab ist ein monoklonaler Antikörper gegen das Oberflächenantigen CD20, das sich auf B‑Lymphozyten befindet. Die ersten positiven Ergebnisse wurden später durch zahlreiche kleinere Fallserien bestätigt. Die lokale Verträglichkeit scheint dem Methotrexat überlegen zu sein, und als häufigste Nebenwirkung wurde lediglich ein vorübergehender Augendruckanstieg beschrieben. Allerdings wurde in einigen Kohorten eine lokale Rezidivrate von bis zu 25 % beobachtet [32‐34].

Die Ganzhirnbestrahlung mit Augenbestrahlung war vor der Verbreitung der Anwendung von lokaler Chemotherapie die am häufigsten angewandte Therapie für PatientInnen mit PVRL. Obwohl die Wirksamkeit der Bestrahlung nachgewiesen ist, wird sie aufgrund des erhöhten Risikos von Spätfolgen (insbesondere seit die 5‑Jahres-Überlebensrate von PatientInnen mit ZNS-Lymphomen gestiegen ist) und der fehlenden Prävention von ZNS-Lymphomen in heutiger Zeit vorwiegend als Zweitlinientherapie eingesetzt [35].

Methotrexat wird seit Langem sowohl systemisch in hohen Dosen als auch intrathekal zur Behandlung von Lymphomen des ZNS eingesetzt. In Bezug auf seine protektive Wirkung gegen die Entstehung von Lymphomen des ZNS bei PatientInnen mit primärem VRL sind die Ergebnisse jedoch widersprüchlich [35‐37]. Während in einigen Kohorten der Vergleich der Inzidenz von ZNS-Lymphomen unter alleiniger lokaler oder kombinierter lokaler und systemischer Methotrexattherapie keinen Vorteil für die Kombinationstherapie ergab, zeigten andere Studien ein signifikant besseres krankheitsfreies Überleben und Beteiligung des ZNS. Takasae et al. fanden ein signifikantes 5‑Jahres-Überleben ohne ZNS-Lymphom von 43 % vs. 13 % (p = 0,022) zugunsten der Kombinationstherapie, weisen aber darauf hin, dass die Gruppe mit der Kombinationstherapie signifikant jünger war als die Gruppe mit ausschließlich lokaler Therapie [35].

Eine neue Ergänzung des Arsenals zur Behandlung von ZNS-Lymphomen sind die Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTK-i). BTK ist ein wichtiger Bestandteil des BCR-Signalwegs und vermittelt die Proliferation und Differenzierung von B‑Lymphozyten. In einem kürzlich erschienenen Bericht von Soussain et al. wird über eine Phase-II-Studie bei PatientInnen mit rezidivierendem oder refraktärem ZNS-Lymphom und VRL nach systemischer Methotrexat-Therapie berichtet. Die BTK-i-Therapie zeigte eine gute Wirksamkeit sowohl bei ZNS-Lymphomen als auch bei VRL. Von den PatientInnen mit VRL erreichten 71 % eine komplette Remission und weitere 29 % eine partielle Remission. Interessanterweise beobachteten die Autoren ein klinisches Ansprechen auf die BTK-i-Therapie auch dann, wenn keine Genmutationen (wie MyD88 oder CD79b) im BCR-Signalweg vorlagen [38]. Weitere Studien sind erforderlich, um den Nutzen der BTK-i-Therapie zur Prävention von ZNS-Lymphomen bei VRL-PatientInnen zu bewerten.

Ein weiterer Wirkstoff, der früher zur Behandlung von ZNS-Lymphomen eingesetzt wurde und sich bei PVRL als wirksam erwiesen hat, ist Temozolomid. Baron et al. berichteten über die Ergebnisse bei 21 PatientInnen mit rezidivierender oder refraktärer PVRL und stellten eine Ansprechrate von 81 %, ein medianes progressionsfreies Überleben von 12 Monaten und ein progressionsfreies Überleben von 30 % nach 2 Jahren fest [39].

Die beiden letztgenannten Medikamentengruppen könnten in Zukunft wichtige Ergänzungen zum derzeitigen systemischen Behandlungsansatz für PVRL-Patienten sein, sollten weitere Studien ihre Wirksamkeit bestätigen.

Intraokulare Lymphome und insbesondere vitreoretinale Lymphome sind seltene Erkrankungen, deren Diagnose aufgrund ihres variablen Erscheinungsbildes und ihrer Ähnlichkeit mit anderen, häufigeren Augenerkrankungen sehr schwierig sein kann. Augenärzte müssen wachsam sein und sollten an PVRL als mögliche Differenzialdiagnose denken, insbesondere in Fällen, die nicht vollständig mit einer vermuteten Diagnose zusammenpassen. Eine frühzeitige Überweisung an ein spezialisiertes Zentrum, in dem die erforderlichen diagnostischen Verfahren eingeleitet werden können, ist nicht nur für die Erhaltung der Sehleistung, relevant, sondern auch zur Früherkennung von systemischen Erkrankungen wie ZNS-Lymphomen. Leider ist, wie ausführlich diskutiert, auch bei Anwendung geeigneter diagnostischer Verfahren und Tests die Wahrscheinlichkeit negativer Ergebnisse hoch, sodass bei klinischem Verdacht wiederholte Untersuchungen gerechtfertigt sind. Obwohl gute Therapiemöglichkeiten zur Verfügung stehen, gibt es keinen einheitlichen, evidenzbasierten Behandlungsalgorithmus für Patienten mit VRL. Darüber hinaus gibt es keine eindeutigen Nachweise, ob eine lokale oder systemische Therapie das Risiko einer späteren ZNS-Beteiligung reduzieren kann. Weitere Studien an größeren multizentrischen Kohorten sind erforderlich, um den optimalen Behandlungsalgorithmus für Patienten mit PVRL zu finden.