Hyperthyreose vs. Thyreotoxikose, neue Entwicklungen in der Therapie des Morbus Basedow

TSH-Rezeptor-Antikörper können durch Immunoassays gemessen werden, die die Bindung von Antikörpern an den TSH-Rezeptor detektieren [2]. Alternativ stehen auch zellbasierte Bioassays zur Verfügung, die außerdem zwischen stimulierender oder blockierender Aktivität der Antikörper unterscheiden können [5]. Die Sensitivität und Spezifität von aktuellen Immunoassays liegt dabei über 95 %, während die von Bioassays annähernd 100 % beträgt [3]. Entsprechend kann die Diagnose eines Morbus Basedow bei positiven TSH-Rezeptor-Antikörpern und gleichzeitig fehlendem Vorliegen größerer Schilddrüsenknoten im Ultraschall auch ohne weitere Bildgebung als gesichert angenommen werden, insbesondere bei gleichzeitigem Vorliegen einer endokrinen Orbitopathie [3].

Auch die Schilddrüsenszintigraphie besitzt eine ähnliche hohe Sensitivität wie die Bestimmung von TSH-Rezeptor-Antikörpern. Dabei zeigt sich ein erhöhter Uptake der verwendeten Tracer (z. B. Technetium) bei allen Krankheitsbildern, die mit einer Aktivierung des TSH-Rezeptors einhergehen (z. B. Morbus Basedow, Schilddrüsenautonomien mit Gain-of-Function-Mutationen des TSH-Rezeptors und der G‑Protein-α-Subunit), während der Uptake bei destruktiver Thyreoiditis oder exzessiver Zufuhr von externen Schilddrüsenhormonen niedrig oder gänzlich abwesend ist [2].

Durch die Bestimmung von TSH-Rezeptor-Antikörpern und die Schilddrüsenszintigraphie kann bereits in vielen Fällen eine korrekte Diagnose gestellt werden. In manchen Fällen (z. B. bei schwangeren Patientinnen, rezenter Kontrastmittelgabe) sind Untersuchungen wie die Schilddrüsenszintigraphie jedoch kontraindiziert oder nicht sinnvoll, während TSH-Rezeptor-Antikörper manchmal erst Tage nach der Erstuntersuchung und Blutabnahme vorliegen. Gelegentlich bleibt die Ätiologie einer Thyreotoxikose aber auch nach diesen Untersuchungen unklar. Für solche Fälle existieren weitere einfach anzuwendende und schnell verfügbare Tools, die in der weiteren Differenzierung hilfreich sein können.

Der pathophysiologische Hintergrund zur Bestimmung der fT3/fT4-Ratio beruht darauf, dass durch eine Hypersekretion von Schilddrüsenhormonen bei einer Hyperthyreose verhältnismäßig mehr T3 als T4 produziert wird, wodurch T3 in einem höheren Maß über dem oberen Normbereich liegt als T4 [6]. Dies ist vermutlich das Resultat mehrerer Mechanismen, u. a. des relativ hohen Gehalts von T3 in Thyreoglobulin sowie einer gesteigerten Dejodierung von T4 zu T3 durch die Typ-I-Dejodase bei Hyperthyreose. Außerdem könnte ein intrathyreoidaler Jodmangel eine Rolle spielen, welcher durch die exzessive Produktion von Schilddrüsenhormonen bei Hyperthyreose entsteht [7]. Umgekehrt kann man bei destruktiven Formen einer Thyreoiditis (z. B. subakute Thyreoiditis) verhältnismäßig höhere Werte von T4 erwarten [6]. Eine mögliche Erklärung dafür wäre, dass sich das durch die beschädigte Schilddrüse freigesetzte T4 den thyreoidalen Dejodasen entzieht. Zudem könnte die Aktivität der Dejodasen durch Interferon und Interleukine behindert werden [7].

Der diagnostische Wert der Ratioberechnung konnte bereits in mehreren Studien bestätigt werden: So zeigte sich in einer Studie beispielsweise bei Patient*innen mit Morbus Basedow oder Schilddrüsenautonomie ein Verhältnis des gesamten T3 zum gesamten T4 (ng/µg) über 20, während dieser Wert bei Postpartum-Thyreoiditis und schmerzloser Thyreoiditis unter 20 lag [8]. Da die gesamten Schilddrüsenhormone (d. h. inklusive der proteingebundenen Hormone im Blut) in der klinischen Praxis jedoch nur selten gemessen werden, beschäftigten sich auch mehrere Arbeiten mit der Anwendbarkeit des Verhältnisses der freien Schilddrüsenhormone (fT3/fT4-Ratio). Auch dabei zeigte sich ein Nutzen für die Unterscheidung eines Morbus Basedow von einer destruktiven Thyreoiditis durch Berechnung der fT3/fT4-Ratio, wobei je nach Studie als optimaler Cut-off eine Ratio von 0,30 bis 0,41 angeführt wurde (pmol/pmol, höhere Werte sprechen eher für einen Morbus Basedow, niedrigere Werte eher für eine destruktive Thyreoiditis) [9‐11].

Insbesondere beim Morbus Basedow kommt es zu einer signifikanten Veränderung des thyreoidalen Blutflusses, wobei die Durchblutung im Vergleich zum Normalbefund deutlich gesteigert ist [12]. Die Vaskularisation der Schilddrüse kann einfach und nichtinvasiv mittels Farbdoppler gemessen werden, wobei schon die visuelle Beurteilung oft Aufschlüsse über die Ursache einer Thyreotoxikose geben kann (Abb. 1). Um den gesteigerten Blutfluss der Schilddrüse auch quantitativ darzustellen, bietet sich eine Messung der mittleren systolischen Spitzenflussgeschwindigkeit in den Schilddrüsenarterien an („mean peak systolic velocity“, PSV), wobei zumeist die Arteria thyreoidea superior für die Messung verwendet wird [13].

Obwohl die Effektivität, mit dieser Methode einen Morbus Basedow von einer destruktiven Thyreoiditis zu unterscheiden, bereits in zahlreichen Studien nachgewiesen werden konnte, existiert bislang kein universell verwendeter bzw. empfohlener Cut-off. Auch die Sensitivität und Spezifität der PSV-Messung variierte je nach Studie [14, 15]. In einer Metaanalyse aus dem Jahr 2019 [13] zeigte sich eine gepoolte Sensitivität und Spezifität von 86 % bzw. 93 % für die Unterscheidung eines Morbus Basedow von einer destruktiven Thyreoiditis. In diese Analyse wurden insgesamt elf Studien mit 1052 Patient*innen eingeschlossen, wobei alle Arbeiten im asiatischen Raum durchgeführt wurden. Die verwendeten Cut-offs für die Differenzierung der Thyreotoxikose lagen bei acht der analysierten Studien zwischen 40 und 50,5 cm/s [13].

Abb. 2 zeigt die Messung einer systolischen Spitzenflussgeschwindigkeit in der rechten Arteria thyreoidea superior bei einer Patientin mit destruktiver Thyreoiditis.

Thyreoglobulin wird ausschließlich in der Schilddrüse gebildet und stellt ihr hauptsächliches Iodoglykoprotein dar. Der Serumthyreoglobulinspiegel ist von drei Faktoren abhängig: der Masse an differenziertem Schilddrüsengewebe, der Beschädigung des Schilddrüsengewebes (physisch oder inflammatorisch) und dem Ausmaß der Stimulation des TSH-Rezeptors [16]. Entsprechend wird Thyreoglobulin auch bei einer subakuten und schmerzlosen Thyreoiditis zusammen mit Schilddrüsenhormonen freigesetzt. Zudem kann eine Bestimmung des Thyreoglobulinspiegels zum Ausschluss einer „Thyreotoxicosis factitia“, d. h. einer vermehrten Zufuhr von exogenen Schilddrüsenhormonen, hilfreich sein, da sich diese im Vergleich zu anderen Ursachen einer Thyreotoxikose durch niedrige Serumthyreoglobulinspiegel auszeichnet [6]. Die Bestimmung von Thyreoglobulin kann außerdem in der Differenzierung der Subtypen einer Amiodaron-induzierten Thyreotoxikose sein, wobei aufgrund der niedrigen Sensitivität und Spezifität auch andere Parameter in Betracht gezogen werden sollten [17].

Da der Thyreoglobulinspiegel im Serum neben einer Beschädigung des Schilddrüsengewebes auch bei Inflammation oder erhöhter Stimulation des TSH-Rezeptors steigen kann (und somit auch z. B. bei einem unbehandelten Morbus Basedow erhöht sein kann), lässt sich aus der alleinigen Bestimmung von Thyreoglobulin leider kein eindeutiger Rückschluss auf die Ätiologie einer Thyreotoxikose ziehen [16].

Tab. 1 gibt einen zusammenfassenden Überblick über die klinischen Möglichkeiten zur Differenzierung einer Hyperthyreose von einer Thyreotoxikose anderer Ursache.

Die Therapie des Morbus Basedow hat sich in den letzten 70 Jahren in ihren Grundzügen nicht wesentlich verändert und besteht seither aus der Verabreichung von Thyreostatika oder der Zerstörung bzw. Entfernung des funktionellen Schilddrüsengewebes durch eine Radiojodtherapie oder Thyreoidektomie. Nach dem Absetzen einer thyreostatischen Therapie kommt es jedoch bei ungefähr der Hälfte aller Patient*innen zu einem Rezidiv mit einer neuerlichen behandlungsbedürftigen Hyperthyreose, während eine definitive Therapie mittels Radiojodtherapie oder Thyreoidektomie eine dauerhafte Schilddrüsenhormonsubstitution notwendig macht [18]. Auch die Behandlung einer endokrinen Orbitopathie – welche bis heute in vielen Fällen aus der Verabreichung von hochdosierten Glukokortikoiden besteht – ist mit einer hohen Patient*innenunzufriedenheit sowie einer eingeschränkten Lebensqualität assoziiert [19]. Deshalb wurden in den letzten Jahren neue Therapieansätze zur Behandlung des Morbus Basedow entwickelt und erprobt, wobei einige davon im Folgenden kurz dargestellt werden sollen.

Da der „Driver“ in der Pathogenese des Morbus Basedow mit den TSH-Rezeptor-Antikörpern humoralen Ursprungs ist, stellt eine Blockade oder Modifizierung der B‑Zell-Funktion eine mögliche Grundlage für alternative Behandlungsmöglichkeiten dar. Mit dem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper Rituximab steht bereits eine B‑Zell-depletierende Therapie zur Verfügung, welche u. a. bei rheumatoider Arthritis klinisch eingesetzt wird [18]. Auch bei Morbus Basedow wurde der Einsatz von Rituximab bereits in einigen kleineren Studien untersucht, in welchen sich besonders bei Patient*innen mit niedrigen TSH-Rezeptor-Antikörpern und milder Thyreotoxikose ein Effekt auf die Krankheitsaktivität zeigte [20], wobei ein signifikanter Rückgang der TSH-Rezeptor-Antikörper nicht konsistent beobachtet werden konnte [18]. Zu den möglichen Nebenwirkungen der Therapie mit Rituximab zählen unter anderem Infusionsreaktionen und ein gegebenenfalls erhöhtes Infektionsrisiko. Iscalimab, ein monoklonaler Anti-CD40-Antikörper, reduziert die B‑Zell-Aktivierung durch eine Beeinträchtigung der kostimulierenden CD40-CD154-Interaktion, ohne dabei zu einer Depletion der CD40-exprimierenden Zellen zu führen [21]. In einer Open-Label-Studie erhielten auch 15 Patient*innen mit bislang unbehandeltem Morbus Basedow eine Therapie mit Iscalimab, woraufhin es bei sieben Proband*innen (47 %) zu einer Normalisierung der freien Schilddrüsenhormone sowie bei vier Personen (27 %) zu einer Normalisierung der TSH-Rezeptor-Antikörper kam [22]. Leider kam es nach der 24-wöchigen Beobachtungsperiode bei vier von sieben Patient*innen mit initialem Ansprechen zu einem Rezidiv [22]. Da es sich auch bei Iscalimab um eine im Wesentlichen immunsuppressive Therapie handelt, ist auch hier eine gegebenenfalls erhöhte Infektanfälligkeit zu beachten. Auch thromboembolische Ereignisse wurden als mögliche Komplikation vermutet [18].

Ein weiterer möglicher Therapieansatz besteht in der Blockade des neonatalen Immunoglobulin-Fc-Rezeptors (FcRn), durch welchen üblicherweise IgG-Antikörper – zu welchen auch die TSH-Rezeptor-Antikörper zählen – recycelt und wieder zurück in die Zirkulation gebracht werden [18]. Diesbezüglich sind derzeit erste Substanzen in klinischer Erprobung zur Behandlung diverser Autoimmunerkrankungen wie z. B. Myasthenia gravis, wobei bislang jedoch keine Daten für eine Anwendung bei Morbus Basedow vorliegen [23]. Durch den monoklonalen Antikörper Belimumab wird die B‑Zell-Proliferation und Differenzierung durch eine Blockierung des B‑Zell-aktivierenden Faktors (BAFF) gehemmt [2]. Dies und die Tatsache, dass bei Patient*innen mit Morbus Basedow vermehrt BAFF sowie dessen primärer Rezeptor von infiltrierenden Immunzellen sowie von Thyreozyten exprimiert werden, haben dazu geführt, dass auch eine Therapie mit Belimumab derzeit insbesondere bei endokriner Orbitopathie erprobt wird [18].

Schließlich sind derzeit mehrere Therapien in Entwicklung, die die Signalkaskade nach Aktivierung des TSH-Rezeptors blockieren sollen, welche verantwortlich für die Entstehung einer hyperthyreoten Stoffwechsellage bei Morbus Basedow ist [18]. Dies könnte entweder durch niedermolekulare TSH-Rezeptorantagonisten (z. B. ANTAG‑3, VA-K-14, S37a) oder durch TSH-Rezeptor-blockierende monoklonale Antikörper (z. B. K1-70) erfolgen, welche direkt den TSH-Rezeptor als Ziel haben [2]. Zudem ist eine TSH-Rezeptor-spezifische Immuntherapie mit einem löslichen Antigen (TSH-Rezeptor Peptid ATX-GD-59) in Entwicklung, die auf die Entwicklung einer tolerogenen Immunantwort abzielt [2]. Insgesamt wird von einer TSH-Rezeptor-spezifischen Therapie im Vergleich zu immunmodulatorischen Therapien durch den gezielteren Ansatz zumindest in der Theorie eine bessere Verträglichkeit ohne negative Auswirkungen auf die Immunkompetenz erwartet [18].