Amiodaron-induzierte Thyreopathien

Amiodaron ist ein Klasse III-Antiarrhythmikum, das zur Prophylaxe und zur Behandlung von kardialen Arrhythmien eingesetzt wird. Trotz seiner hohen Effektivität in der antiarrhythmischen Therapie besitzt Amiodaron ein breites Spektrum an möglichen unerwünschten Wirkungen, wobei auch die Schilddrüse auf unterschiedliche Art und Weise betroffen sein kann. Einerseits enthält Amiodaron verhältnismäßig große Mengen an Jod (75 mg Jod pro 200 mg Amiodaron), andererseits kann durch intrinsische Effekte die Umwandlung von Thyroxin (T4) in Trijodthyronin (T3) sowie die Bindung von T3 an den nukleären Rezeptor behindert werden [1]. Zudem wird angenommen, dass es durch diverse toxische Wirkungen auf die Follikelepithelzellen zu einer destruktiven Thyreoiditis kommen kann [1]. Entsprechend entwickeln ca. 15–20 % der mit Amiodaron behandelten PatientInnen entweder eine Amiodaron-induzierte Hypothyreose (AIH) oder eine Amiodaron-induzierte Thyreotoxikose (AIT) [2]. Prinzipiell wird empfohlen, dass vor Beginn einer Therapie mit Amiodaron eine Bestimmung von Thyroidea-stimulierendem Hormon (TSH), freiem Thyroxin (fT4), freiem Trijodthyronin (fT3) sowie der Thyreoperoxidase(TPO)-Antikörper erfolgt. Dadurch sollen Personen mit bereits bestehender Schilddrüsenfunktionsstörung bzw. jene, die ein höheres Risiko für die Entwicklung einer solchen besitzen, identifiziert werden [1]. Auch anschließend sollten während der laufenden Therapie zumindest TSH und fT4 alle 3–6 Monate kontrolliert werden und PatientInnen auf das Erkennen möglicher Symptome einer Hyper- oder Hypothyreose geschult werden [1]. Die Einnahme von Amiodaron führt auch bei Personen ohne Schilddrüsenfunktionsstörungen zu akuten und chronischen Veränderungen der Schilddrüsenfunktionsparameter: Aufgrund des hohen Jodgehaltes von Amiodaron und des Wolff-Chaikoff-Effekts kommt es zu einer reduzierten Produktion von Schilddrüsenhormonen und somit zu einem Anstieg von TSH. Durch eine Hemmung der hepatischen Typ-1-Jodothyronin-Dejodase steigt der Serumspiegel von fT4, während der Spiegel von fT3 sinkt. Wenn die Therapie mit Amiodaron über mehr als drei Monate fortgesetzt wird, kommt es zu einer zunehmenden Normalisierung dieser Veränderungen: TSH liegt meist im Normbereich, während sich fT3 oft im unteren Normbereich befindet und fT4 grenzwertig hoch oder leicht erhöht ist [1‐3]. Entsprechend werden PatientInnen zu diesem Zeitpunkt bei normalem TSH und leicht erhöhtem fT4 als euthyreot angesehen [1]. Der vorliegende Artikel wurde vor allem in Anlehnung an die Guidelines der Europäischen Schilddrüsengesellschaft verfasst [2].

Die AIH tritt häufig bei PatientInnen mit vorbestehenden Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse auf [4]. Sie weist außerdem eine höhere Prävalenz bei Frauen sowie in Jodmangelgebieten auf [5]. In allen Fällen einer manifesten Hypothyreose wird eine Substitutionstherapie mit Levothyroxin empfohlen. Die Diagnose wird anhand eines erhöhten TSH bei gleichzeitig erniedrigtem fT4 gestellt (das fT3 ist unter Einnahme von Amiodaron auch bei klinischer Euthyreose oft erniedrigt oder im niedrigen Normbereich, siehe oben) [2]. Eine latente Hypothyreose muss nicht in jedem Fall behandelt werden, insbesondere bei älteren PatientInnen, geringen TSH-Erhöhungen und asymptomatischen Personen kann zunächst eine regelmäßige Kontrolle der Schilddrüsenparameter erfolgen und mit der Levothyroxintherapie zugewartet werden [1, 2]. Innerhalb der ersten Monate der Amiodarontherapie muss außerdem bedacht werden, dass das TSH durch den Wolff-Chaikoff-Effekt in direkter Konsequenz des Jodüberschusses erhöht ist und somit nicht unkritisch zur Diagnose einer latenten Hypothyreose herangezogen werden sollte [1]. Aufgrund einer AIH und der einfachen und unkomplizierten Therapie ist ein Absetzen von Amiodaron nicht zwingend notwendig [2]. Eine klare Assoziation zwischen der täglichen oder kumulativen Dosis von Amiodaron und dem Auftreten einer AIH besteht nicht [5, 6].

Bei der AIT werden üblicherweise hinsichtlich der Entstehung und des zugrunde liegenden Pathomechanismus zwei Subtypen unterschieden. Eine Typ-1-AIT (AIT 1) ist die Konsequenz des Jodexzesses durch die Amiodarontherapie, der bei PatientInnen mit Morbus Basedow oder Schilddrüsenautonomie zu einer unkontrollierten Synthese von Schilddrüsenhormonen führt [4]. Die Typ-2-AIT (AIT 2) ist eine durch Amiodaron ausgelöste destruktive Thyreoiditis, bei welcher es aufgrund der Zerstörung von Schilddrüsenzellen zur Entstehung einer Thyreotoxikose kommt [7]. Dennoch ist eine Unterscheidung der beiden Typen leider nicht in allen Fällen klar zu treffen, sodass auch „Mischtypen“ vorkommen können [2].

Für die Diagnose einer AIT wird generell ein supprimiertes TSH bei gleichzeitig erhöhtem fT3 und fT4 benötigt [2]. In manchen Fällen kann jedoch fT3 im Sinne einer schweren „non-thyroidal illness“ trotzdem im Normbereich liegen, während fT4 gerade am Anfang der Erkrankung auch ohne behandlungsbedürftige Thyreopathie gering erhöht sein kann [8, 9].

Die Unterscheidung der Subtypen der AIT stellt in vielen Fällen eine klinische Herausforderung dar, insbesondere, da kein einzelner klinischer oder laborchemischer Parameter zur sicheren Unterscheidung existiert [2]. Dennoch ist eine Differenzierung von großer klinischer Bedeutung, da die Erstlinientherapie je nach Subklassifikation variiert. Somit muss der weitere Behandlungsplan immer unter Berücksichtigung verschiedener Untersuchungsbefunde und in deren Zusammenschau adaptiert werden, wobei laborchemische, sonographische und nuklearmedizinische Verfahren zum Einsatz kommen [7].

Hinsichtlich laborchemischer Untersuchungen kann die Erhebung bestimmter Parameter in der Subtypisierung einer AIT hilfreich sein, dennoch kann kein Befund allein das Vorliegen eines bestimmten Subtyps ausschließen oder bestätigen. Schilddrüsenantikörper (und TSH-Rezeptor-Antikörper im Speziellen) sind häufiger bei AIT 1 als bei AIT 2 positiv, insbesondere wenn ein Morbus Basedow als Prädisposition vorliegt [1]. Darüber hinaus konnten erhöhte Serumspiegel von Thyreoglobulin und Interleukin‑6 mit dem Vorliegen einer AIT 2 in Verbindung gebracht werden, wobei auch deren Sensitivität und Spezifität als alleiniger Parameter nicht ausreichend für eine verlässliche Differenzierung ist [1]. Durch eine Schilddrüsensonographie lassen sich schnell und einfach das Schilddrüsenvolumen, die Echogenität des Parenchyms sowie das mögliche Vorliegen von Schilddrüsenknoten evaluieren. Während das sonographische Bild einer Autoimmunthyreopathie oder einer Knotenstruma häufiger bei AIT 1 auffällt, können auch bei AIT 2 morphologische Schilddrüsenveränderungen auftreten [1, 2]. Von größerer diagnostischer Wertigkeit dürfte die Farb-Doppler-Sonographie zur Beurteilung der Schilddrüsendurchblutung sein [10, 11]. Dahinter steht die Überlegung, dass es sich bei der AIT 1 um eine Form der Thyreotoxikose infolge einer exzessiven Schilddrüsenhormonproduktion wie bei Morbus Basedow oder einer Schilddrüsenautonomie handelt, welche mit einem erhöhten Blutfluss in der Schilddrüse einhergehen würde. Hingegen wäre dies bei einer destruktiven Thyreoiditis wie einer AIT 2 nicht zu erwarten [1]. Auch eine Messung der systolischen Spitzenflussgeschwindigkeit in der Arteria thyreoidea superior kann sich für die Subtypendifferenzierung als hilfreich herausstellen [12]. In Jodmangelgebieten ist der 24-Stunden-Raidiojoduptake bei AIT 2 meistens nicht vorhanden, wohingegen der Uptake bei AIT 1 niedrig, normal oder sogar hoch sein kann. In Gebieten mit ausreichender Jodversorgung ist eine Messung des 24-Stunden-Raidiojoduptakes nicht zielführend, da ein fehlender Uptake bei allen PatientInnen vorkommen kann [2, 13]. Tab. 1 fasst mögliche Untersuchungsbefunde und Unterscheide der AIT-Subtypen zusammen.

Die Behandlung der AIT hängt maßgeblich von der Subtypisierung ab. Aufgrund des pathophysiologischen Mechanismus und der exzessiven Schilddrüsenhormonproduktion stellt eine thyreostatische Therapie mit Thionamiden bei AIT 1 (oder einem hinreichenden Verdacht auf eine eindeutige AIT 1) die Erstlinientherapie der Wahl dar. Oft werden sehr hohe Dosen benötigt (bis 40 mg Methimazol/Thiamazol täglich bzw. äquivalente Dosen von Propylthiouracil), außerdem ist häufig auch die Therapiedauer bis zum Erreichen einer Euthyreose verhältnismäßig lang [2]. Um die Aufnahme von Jod in die Schilddrüse zu blockieren und die Sensitivität der Schilddrüse gegenüber Thionamiden zu verbessern, kann ergänzend eine Therapie mit Natriumperchlorat eingeleitet werden [4], die Gabe von Natriumperchlorat sollte jedoch nicht länger als über einen beschränkten Zeitraum von 4–6 Wochen erfolgen [2]. Die Behandlung mit Thionamiden kann bis zum Erreichen einer Euthyreose fortgeführt werden, sofern die Schwere der kardiologischen Grunderkrankung keine notfallmäßige definitive Therapie (d. h. eine Thyreoidektomie) notwendig macht. Nach Erreichen einer Euthyreose wird bei AIT 1 eine definitive Therapie, d. h. eine Thyreoidektomie bzw. eine Radioiodtherapie, empfohlen (wobei mit einer Radioiodtherapie ca. 6–12 Monate nach Absetzen von Amiodaron zugewartet werden muss) [2].

Im Gegensatz zur AIT 1 steht bei der AIT 2 die Zerstörung von Schilddrüsengewebe im Sinne einer destruktiven Thyreoiditis im Zentrum des Pathomechanismus. Da die Synthese der Schilddrüsenhormone nicht wie bei der AIT 1 exzessiv gesteigert ist, kann durch Thyreostatika keine Verbesserung der Hyperthyreose erzielt werden [4]. Obwohl die AIT 2 manchmal einen sehr prolongierten Verlauf zeigt, ist sie prinzipiell eine selbstlimitierende Erkrankung, sodass milde Fälle keine zwingende Therapie erfordern [7]. Da schwerere Hyperthyreosen jedoch die kardiologische Grunderkrankung verschlechtern können, erfordern diese Situationen eine medikamentöse Intervention. Obwohl die Empfehlung auf wenigen Studien mit eingeschränkter Datenlage beruht, stellen Glukokortikoide derzeit die Therapie der Wahl bei AIT 2 dar [2]. Üblicherweise wird eine Stardosis von 30 mg Prednison (oder äquivalente Dosen eines anderen Glukokortikoids) empfohlen, wobei sich die weitere Dosis bzw. ein Tapering an der klinischen und laborchemischen Schilddrüsenfunktion orientieren sollte [2, 9]. PatientInnen mit einer reinen AIT 2 zeigen typischerweise ein sehr rasches Ansprechen auf die Glukokortikoidtherapie, sodass bei ca. 50 % innerhalb von nur vier Wochen eine Euthyreose wiederhergestellt werden kann [14]. Dennoch muss angemerkt werden, dass auch bei AIT 2 ein prolongierter Verlauf möglich ist, der teilweise eine Glukokortikoidtherapie über viele Monate notwendig macht [14].

Eine der größten Schwierigkeiten bei der Behandlung von Amiodaron-assoziierten Thyreopathien stellt die Therapie von Mischtypen bzw. undefinierten Typen der AIT dar. Bei diesen Formen der AIT spielen vermutlich sowohl die pathogenetischen Mechanismen der AIT 1 (exzessive Schilddrüsenhormonsynthese) als auch die der AIT 2 (Freisetzung von Schilddrüsenhormonen durch Zerstörung von Schilddrüsengewebe) eine Rolle [7]. Falls sich aus der Zusammenschau der diagnostischen Untersuchungen kein eindeutiger Hinweis für eine AIT 1 oder 2 ergibt, stehen zwei Therapieregime zur Wahl: Einerseits kann eine Therapie mit Thyreostatika wie bei AIT 1 (eventuell in Kombination mit Natriumperchlorat) begonnen werden. Sollte sich darunter nach einer kurzen Zeit (ungefähr 4–6 Wochen) keine Verbesserung der Hyperthyreose zeigen, wird vom parallelen Vorliegen einer destruktiven Thyreoiditis ausgegangen und eine zusätzliche Glukokortikoidtherapie begonnen [2]. Andererseits sieht ein anderes Therapieregime vor, gleich zu Beginn eine Kombination aus Thionamiden und Glukokortikoiden einzuleiten, um eine mögliche Mischform gleich von Beginn an zu therapieren [15]. Der Nachteil dieser Vorgehensweise liegt darin, dass PatientInnen mit teilweise schweren kardialen Grunderkrankungen einer möglicherweise überflüssigen Glukokortikoidtherapie ausgesetzt werden [2].

Ob die Therapie mit Amiodaron bei einer AIT abgesetzt werden muss, muss immer im Konsens zwischen Endokrinologie und Kardiologie beschlossen werden und bedarf einer individualisierten Entscheidungsfindung. Generell muss bedacht werden, dass die Effekte von Amiodaron aufgrund seiner langen Halbwertszeit noch Monate nach Absetzen bestehen bleiben, sodass ein Therapieabbruch möglicherweise nicht zu einer unmittelbaren Normalisierung der Schilddrüsenfunktion führt [4]. Im Allgemeinen sollte Amiodaron natürlich nicht bei kritisch kranken PatientInnen abgesetzt werden, die dadurch dem Risiko möglicherweise lebensbedrohlicher kardialer Arrhythmien/Erkrankungen ausgesetzt werden. Auch bei einer AIT 2 kann – da die Erkrankung oft selbstlimitierend verläuft – die Amiodarontherapie meistens fortgeführt werden [2]. Bei AIT 1 sollte hingegen ein Absetzen in Erwägung gezogen werden, falls der Benefit der Amiodarontherapie in der kardiologischen Behandlung nicht deutlich überwiegt. Diese Entscheidung sollte aber jedenfalls immer zusammen mit der/dem behandelnden KardiologIn getroffen werden [16].

Da eine Thyreotoxikose auch bei primär asymptomatischen PatientInnen zu einer Dekompensation der kardialen Grunderkrankung führen kann, sollte jeder Fall einer AIT als potenziell bedrohlich eingestuft werden und eine Euthyreose so schnell wie möglich angestrebt werden. In speziellen, besonders gefährdeten Patientengruppen kann es daher notwendig werden, eine totale Thyreoidektomie als Notfallmaßnahme durchzuführen. Dazu gehören Personen mit einem raschen Rückgang der kardialen Funktion nach Eintritt einer AIT oder PatientInnen mit schweren zugrunde liegenden Herzerkrankungen (z. B. maligne Arrhythmien) [2]. Diesbezüglich zeigte sich auch in einer aktuellen Studie [17] ein möglicher Benefit einer Thyreoidektomie bei PatientInnen mit höhergradig eingeschränkter Linksventrikelfunktion im Vergleich zur konventionellen medikamentösen Therapie. Eine akute Thyreoidektomie ist auch eine Therapieoption bei Fällen von therapieresistenter AIT, welche teilweise auch unter manifester Hyperthyreose durchgeführt werden muss [18]. Die Entscheidung zur operativen Sanierung sollte jedenfalls immer interdisziplinär zwischen Endokrinologie, Kardiologie, Anästhesie und Chirurgie getroffen werden [2].

Abschließend möchten wir darauf hinweisen, dass sich bei der Therapie eines Vorhofflimmerns bei gleichzeitiger manifester Hyperthyreose, z. B. bei Morbus Basedow oder Schilddrüsenautonomie, manchmal die Frage stellt, ob in solchen Situationen eine Therapie mit Amiodaron erfolgen darf. Prinzipiell sollte Amiodaron in solchen Situationen natürlich nicht die Therapie der ersten Wahl darstellen, kann aber in Fällen von anderwärtig nicht ausreichend kontrollierbarem Vorhofflimmern eingesetzt werden. Wichtig ist dabei jedoch immer die begleitende Gabe einer thyreostatischen Therapie sowie von Natriumperchlorat [19, 20].