Einen großen Appetit haben Makrophagen auch auf solide Tumore. Hier sieht man eine Fresszelle beim Verschlingen einer Tumorzelle.
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„An Guadn!“ ist der Schlachtruf von Makrophagen, die nebst Zellabfällen, Viren, Bakterien und diversen Fremdkörpern, soliden Tumoren, Leberzirrhosen und weiteren Krankheiten den Garaus machen.
Als der Zoologe Elie Metchnikoff 1882 entdeckte, dass bestimmte Zellen Zelltrümmer und Fremdkörper verschlingen, verdauen und somit unschädlich machen, war er ganz aus dem Häuschen und nannte diese Killerzellen „Makrophagen“, was auf Griechisch große Esser“ bedeutet. Obwohl Metchnikoff mit Wirbellosen arbeitete, war er davon überzeugt, dass Makrophagen ein intelligentes Immunsystem über Arten hinweg unterstützen. Einflussreiche Zeitgenossen des 19. Jahrhunderts wie Louis Pasteur sprachen sich gegen die Anerkennung seiner Beobachtungen aus. Metchnikoffs Erkenntnisse wurde dennoch 1908 mit dem Nobelpreis ausgezeichnet. Über ein Jahrhundert später forschen Wissenschaftler immer noch neugierig an Makrophagen und nutzen ihre Vielseitigkeit nicht nur, um Zelltrümmer und Fremdkörper zu fressen, sondern auch, um ihren Appetit auf solide Tumoren zu stillen.
Heutzutage werden gentechnisch veränderte Makrophagen im Labor entwickelt, um Lungen- und Leberfibrose sowie entzündliche Erkrankungen wie Arthritis und Asthma zu bekämpfen. Makrophagen fungieren als erste Verteidigungslinie gegen mikrobielle Krankheitserreger und Krebs. Wie bei allen Fronttruppen erkennt und bekämpft das angeborene Immunsystem Bedrohungen und ruft im Ernstfall nach Verstärkung. „Makrophagen ermöglichen es, bei der Behandlung von Krankheiten einen fast technischen Ansatz zu verfolgen“, sagt Stuart Forbes, der an der Universität Edinburgh an regenerativer Medizin arbeitet.
Beispielsweise haben Forbes und sein Team an Mäusen gezeigt, dass Makrophagen die Leberfibrose umkehren können. Zumindest in einem frühen Stadium der Leberzirrhose, in dem gesundes Lebergewebe durch abgestorbenes Narbengewebe ersetzt wird. „Wir haben gesehen, dass eine bestimmte Art von Makrophagen sehr gut darin ist, zu einer beschädigten Leber zu gelangen, das tote Material zu essen, die Reparatur zu fördern und Entzündungen zu reduzieren“, sagt Forbes. Dieselben Fähigkeiten könnten auch eine Makrophagentherapie bei Osteoarthritis ermöglichen, sagt Sowmya Viswanathan vom University Health Network in Toronto.
Makrophagen auf Bestellung
Jüngste Entdeckungen über die natürliche Rolle von Makrophagen bei der Bekämpfung von Tumoren und dem Abtöten von Krebszellen haben die Hoffnung geweckt, dass Makrophagen, die aus dem eigenen Immunsystem eines Patienten stammen, Tumoren wirksam bekämpfen könnten. Aber diese Zellen sind schwer zu kultivieren und vermehren sich nicht auf natürliche Weise – Herausforderungen, die die Skalierung dieses Ansatzes erschweren könnten. Es gibt nur eine begrenzte Anzahl von Makrophagen, die einem Patienten entnommen und anschließend modifiziert und als Therapie erneut injiziert werden können – insbesondere, wenn mehrere Injektionen für eine wirksame Behandlung erforderlich sind, sagt Viswanathan.
Ein besserer Weg, Makrophagen zu produzieren, besteht darin, sie nach Bedarf auf Bestellung aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) herzustellen. Dieser Ansatz stammt von Shoreline Biosciences, einem in San Diego ansässigen Biotechnologieunternehmen, das von iPSC abgeleitete Makrophagentherapien für solide Tumoren entwickelt. „Wir haben die jüngsten Fortschritte in der iPSC-Biologie und Gen-Editierung genutzt, um potente Tumor-gerichtete Makrophagen als Standardtherapie zur Behandlung vieler Patienten effizient zu erzeugen“, sagt Robert Hollingsworth, Chief Scientific Officer von Shoreline. Da von iPSC stammende Makrophagen einfacher zu konstruieren sind als von Patienten, können sie auch beliebig verändert werden, um ihre Funktion und Persistenz zu verbessern. Dies könnte sie zu einer wirksameren Therapie gegen Krebs machen. „Makrophagen könnten eine Möglichkeit sein, auf Tumore abzuzielen und Fresszellen direkt in diesen Bereich zu bringen, um die Krebszellen zu beeinflussen“, sagt Forbes. Aufgrund ihrer Vielseitigkeit und Leistungsfähigkeit könnten Makrophagen dazu beitragen, die Einschränkungen früherer Immuntherapien zu überwinden, darunter künstlich hergestellte CAR-T-Zellen. Obwohl die CAR-T-Therapie einige Erfolge bei der Behandlung von Blutkrebs wie dem multiplen Myelom hatte, hat sich der Ansatz bei soliden Tumoren nicht als wirksam erwiesen. Forscher glauben, dass dies daran liegt, dass solide Tumoren „kalt“ sind, was bedeutet, dass sie weitgehend resistent gegen die Immunabwehr gegen Krebs und undurchdringlich für T-Zellen sind.
Kalte Tumoren heiß machen
Shoreline glaubt, dass sich von iPSC abgeleitete Makrophagen als wirksam erweisen könnten, um feste Tumoren zu infiltrieren und Krebs abzutöten, indem sie kalte Tumoren heiß machen, sagt Rodgers. Diese Zellen haben noch einen weiteren Vorteil: Da sie nicht von einer bestimmten Person stammen, können aus iPSC stammende Makrophagen im Voraus hergestellt und dann allen gegeben werden, die sie benötigen. „Die Kosten sinken und die Behandlungsbarrieren sinken. Sie müssen nicht mehr in einem Fachkrankenhaus sein“, sagt Rodgers. „Sie können damit beginnen, dies an Gemeindekliniken weiterzugeben. Sie beginnen, diese Zelltherapie einer breiteren Bevölkerung zugänglicher zu machen.“