1. Therapieziele
Therapieziele sind einerseits die rasche und effektive Behandlung aller akuten Attacken und dadurch Vermeidung eines Erstickungstodes bei Larynxattacken [
8] oder Zungenschwellungen sowie Attacken-bedingter Schmerzen [
17] und andererseits die Verminderung der Krankheitsaktivität (Häufigkeit, Schwere und Dauer der Attacken) durch Langzeitprophylaxe (LTP). Damit verbunden ist die Normalisierung des Lebens für die Betroffenen durch bessere Planbarkeit von schulischen, beruflichen und privaten Aktivitäten und Steigerung der Lebensqualität, die auch in Attacken-freien Phasen massiv beeinträchtigt ist durch die Sorge, dass jederzeit unerwartet eine schwere Attacke auftreten könnte [
2].
Die LTP wird heute nicht nur von den Betroffenen oder Patientenorganisationen, sondern auch von den behandelnden Ärzten gefordert, die das Leid der Patient:innen hautnah miterleben. Dieser berechtigten Forderung kommt die Industrie zunehmend nach und investiert in die Entwicklung neuer Medikamente, die direkt in den Pathomechanismus des HAE eingreifen und bei guter Verträglichkeit Attacken effektiv verhindern.
2. Allgemeine Maßnahmen
Aufklärung der neu diagnostizierten Betroffenen und der Familienangehörigen über die schwere Symptomatik der Erkrankung wie massive schmerzhafte Schwellungen in allen Körperbereichen, gastrointestinale Beschwerden wie Koliken Durchfall, Erbrechen, Schwellung der Bauchdecke und nicht zuletzt über potenzielles Ersticken durch Larynxattacken. Zusätzlich werden Betroffene durch erfahrene HAE-Ärzte idealerweise in HAE-Zentren über potenzielle Triggerfaktoren informiert, die individuell relevanten Trigger ausgearbeitet sowie das Gespräch schriftlich dokumentiert.
Im Rahmen dieses Gespräches wird auch die individuelle Medikamentenanamnese erhoben und, falls Östrogen-haltige Präparate (orale Kontrazeptiva, Hormonersatztherapie, IUDs/Hormonspirale), ACE-Hemmer oder Sartane eingenommen werden, wird das Absetzen dieser Medikamente eingeleitet, da sie die Häufigkeit und Schwere der Attacken verursachen bzw. deutlich erhöhen.
Im Anschluss an das Gespräch wird ein Therapieplan erstellt, entsprechende Rezepte werden ausgestellt und Betroffene mit einem Notfallausweis ausgestattet [
2].
3. Medikamentöse Therapie
Prinzipiell wird zwischen 2 therapeutischen Strategien unterschieden: i) sofortige Therapie beginnender Attacken aus Erfahrung der Patient:innen mit sogenannter Bedarfsmedikation, On-demand-Therapie. Diese soll idealerweise von den Betroffenen selbst applizierbar sein, sodass Attacken sich durch frühe Behandlung möglichst rasch wieder zurückbilden. Dies ist besonders wichtig bei Gesichts- oder Zungenschwellungen, weil sie öfters in Larynxattacken münden [
8]. In solchen Fällen soll nach der akuten Behandlung auch ein HAE-Arzt oder ein Spital aufgesucht werden; ii) oder eine Dauertherapie insbesondere bei häufigen und schweren Attacken zur Verhinderung idealerweise aller, aber zumindest möglichst vieler Attacken. Die Dauertherapie wird in der Fachsprache auch LTP genannt. Da keine der zurzeit verschreibbaren LTP-Medikamente bei allen Betroffenen alle Attacken verhindern und es dennoch vereinzelt zu sogenannten Durchbruchsattacken kommen kann, muss allen LTP-Patient:innen auch On-demand-Therapie in einer Dosierung, die für die Behandlung von 2 Attacken ausreicht, verordnet werden.
3.1. Therapiemöglichkeiten für akute HAE-Attacken
Das erste Präparat ist in Europa seit 1985 unter dem Namen Berinert® (CSL Behring, King of Prussia, PA, US) auf dem Markt. Es besteht langjährige Erfahrung über die gute Wirksamkeit bei allen Formen von akuten Attacken [
1]. Die Zulassung in den USA erforderte eine randomisierte kontrollierte Studie (RCT-Studie) mit 125 HAE-Patient:innen, in der diverse Konzentrationen zum Einsatz kamen. 20 IE pro kg Körpergewicht (KG) ergab gegenüber Placebo eine statistisch signifikante Wirksamkeit, wobei innerhalb von 30 min erste Besserung unabhängig vom Schweregrad der Attacke eintrat [
18].
Das zweite C1-INH-Präparat, Cinryze® (Takeda, Tokio, Japan) kam 2011 für die Behandlung akuter HAE-Attacken auf den europäischen Markt. Dieses sieht eine fixe Dosierung von 1000 IE vor [
19]. Cinryze® ist für die akute Attackenbehandlung für Kinder ab 2 Jahren zugelassen.
Beide haben eine sehr gute und vergleichbare Wirksamkeit mit erster Besserung innerhalb von 30 min, ohne dass es zu einem sogenannten Rebound-Effekt, ein Wiederaufflackern der Schwellung, kommt. Zudem sind beide gut verträglich und nebenwirkungsarm. Äußerst selten sind anaphylaktische Reaktionen oder Thrombosen berichtet worden. Bei Abnahme der Effektivität nach längerer Anwendung sollte im Serum nach C1-INH-Antikörpern gefahndet werden [
20]. Beide Produkte sind bei Motivation und Compliance der Betroffenen nach einer entsprechenden Schulung durch die behandelnden Ärzt:innen oder Diplom-Pflegekraft zur Selbstapplikation zugelassen. Allerdings können dies die Patient:innen aufgrund schlechter Venensituation oder bei Schwellung der Hände oder Arme in der Praxis häufig nicht selbst durchführen und müssen zu:r Ärzt:in. Vollständig implantierte Systeme (Portsysteme) oder Kathetersysteme, die über die Haut ausgeführt werden, können hilfreich sein.
In Österreich erhielten inzwischen mehrere Generika mit dem Wirkstoff Icatibant die Zulassung.
Seit 2017 ist es auch für die Selbstadministration zu Hause zugelassen. Die Dosierung erfolgt nach Körpergewicht (KG), bei Patient:innen bis zu 84 kg mit 50 Einheiten pro kgKG. Bei höherem KG werden 4200 Einheiten (2 Ampullen, in je 14 ml Lösungsmittel aufgelöst) intravenös appliziert.
Die häufigste Nebenwirkung des Präparates ist Kopfschmerz. Weil ein gesunder freiwilliger Proband mit Kaninchenallergie eine anaphylaktische Reaktion nach Gabe von rh-C1-INH entwickelte, entschied die European Medicines Agency (EMA), dass Ruconest® bei Patient:innen mit einer bekannten oder vermuteten Kaninchenallergie oder mit positivem IgE gegen Kaninchenallergene aufgrund des Risikos allergischer Reaktionen kontraindiziert ist.
Außer einigen Fallberichten, die die Wirksamkeit von 500 ml FFP gezeigt haben, gibt es keine kontrollierten Studien. FFP ist nicht virusinaktiviert, nicht standardisiert und beinhaltet neben C1-INH-Protein auch andere Proteine aus dem Kallikrein-Kinin-System, die potenziell auch zur vermehrten Bradykinin-Bildung und Verschlechterung der akuten Attacke führen könnten [
25]. Daher ist die Applikation von FFP bei HAE-Attacken nur Notsituationen vorbehalten, wo keine der zugelassenen Medikamente verfügbar sind.
3.2. Unwirksame Therapeutika
Kortikosteroide, Antihistaminika, Adrenalin und seine Derivate, die bei Histamin-mediierten Angioödemen hochwirksam sind, führen bei HAE-Attacken (Bradykinin-mediierte Angioödeme) zu keinerlei Verbesserung und sollten bei bekannten HAE-Patient:innen erst gar nicht versucht werden.
3.3. Welches Medikament für akute Attacken?
In Österreich stehen derzeit mehrere Medikamente für die Behandlung von akuten Attacken im Erwachsenenalter zur Verfügung: C1-INH-Konzentrate wie Berinert® und Cinryze®, Icatibant als Firazyr® bzw. mehrere Icatibant-Generika sowie rh C1-INH-Konzentrat als Ruconest®.
Alle sind hochwirksam. Es gibt jedoch keine Vergleichsstudien zwischen den einzelnen Medikamenten.
3.4. Akuttherapie in der Schwangerschaft und Stillzeit
Beide aus humanem Plasma gewonnenen C1-INH-Konzentrate, Berinert® und Cinryze®, sind zur Behandlung akuter Attacken zugelassen.
Für die Behandlung mit Firazyr® gibt es zahlreiche Fallberichte [
26], die über die Wirksamkeit und Verträglichkeit des Präparates berichten, jedoch keine größeren Fallzahlen oder Studien. Daher wird es in den Guidelines in der Schwangerschaft bisher nicht dezidiert empfohlen [
1,
2]. Die Anwendung im Bedarfsfall kann aber auch nicht als Kunstfehler angesehen werden. Für die Stillperiode kann für Firazyr® auch noch keine Empfehlung abgegeben werden, da es nicht untersucht wurde, ob es in die menschliche Muttermilch übergeht.
Zu Ruconest® liegen bisher zu wenig Erfahrungen bei Schwangeren und stillenden Frauen vor. Die Anwendung während der Schwangerschaft oder Stillzeit wird daher in den bestehenden Leitlinien nicht empfohlen.
3.5. Akuttherapie im Kindesalter
Für die medikamentöse Behandlung von akuten HAE-Attacken im Kindesalter ist Berinert® in der gleichen gewichtsadaptierten Dosierung wie bei Erwachsenen zugelassen. Cinryze® ist ab 2 Jahren zugelassen, Kinder zwischen 2 und 11 Jahren und einem KG zwischen 10 und 25 kg erhalten eine Dosis von 500 IE, bei einem KG von über 25 kg 1000 IE intravenös. Seit 2017 ist auch Firazyr® für Kinder und Jugendliche von 2 bis 17 Jahren zur subkutanen Therapie von akuten Attacken gewichtsadaptiert zwischen 1 und 3 ml zugelassen. In einer unkontrollierten Studie mit 32 Patient:innen im Alter von 2 bis 17 Jahren zeigte sich bei mehr als 90 % der Patienten eine deutliche Besserung der Schwellung 2 h nach Injektion [
27].
Ruconest® ist für Jugendliche (ab 12 Jahren) zugelassen. Über die Sicherheit und Wirksamkeit von Ruconest® bei Kindern im Alter von 0 bis 12 Jahren gibt es noch keine Daten.
3.6. Medikamentöse Langzeitprophylaxe
Alle HAE-Patient:innen sollten zunächst eine Bedarfstherapie für akute HAE-Attacken erhalten. Wenn sich damit keine hinreichende Beschwerdenkontrolle erreichen lässt, sollte eine Langzeitprophylaxe in Erwägung gezogen werden.
Für die LTP ist neben der Effektivität der Präparate die Verträglichkeit ein wichtiger Aspekt, da sie über Jahre bis Jahrzehnte eingesetzt werden.
Berinert® 2000/3000 (CSL Behring, Marburg, Deutschland), ein konzentriertes, Volumen-reduziertes C1-INH-Konzentrat aus humanem Plasma, wurde für die LTP von HAE-Attacken zur s.c.-Applikation, 2‑mal/Woche, entwickelt [
29]. Die empfohlene Dosierung beträgt 60 U/kg KG. Das Präparat hat sich in klinischen Studien als sicher und wirksam erwiesen. Dank der besseren Symptomkontrolle kam es zugleich zu verbesserter Lebensqualität bei Patienten mit relativ häufigen HAE-Attacken im Vergleich zur On-demand Therapie [
30]. Die s.c.-Applikation ist an sich unproblematisch, kann jedoch wegen der relativ großen Menge zu lokaler Spannung, Schmerzen, Schwellung, Blutergüssen und Juckreiz führen. Die seltenen thromboembolischen Ereignisse dürften bei Vorliegen von zusätzlichen Risikofaktoren aufgetreten sein [
31].
Die Zulassung erfolgte in Österreich 2020 für Kinder ab 6 Jahren, Jugendliche und Erwachsene [
32].
Berotralstat (Orladeyo®, BioCryst, Durham, NC, USA) ist ein Kallikrein-Inhibitor, der die proteolytische Aktivität von Kallikrein hemmt. Es ist ein eigens für LTP von HAE-Attacken entwickeltes „small molecule“ mit dem Vorteil, dass es im Gegensatz zu Biologika oral verabreicht werden kann [
35].
Es wird typischerweise in einer Dosis von 150 mg 1‑mal täglich oral zu oder nach einer Mahlzeit eingenommen und wurde 2021 in Österreich zugelassen. In 3 klinischen Studien zeigte sich Berotralstat als sicher und effektiv in der LTP von HAE-Attacken [
36]. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Gastritis, Bauchschmerzen, Erbrechen und Durchfall, gelegentlich Kopfschmerzen, wobei sie meist zu Beginn der Therapie auftreten und mit der Zeit sistieren. Da es über CYP450 abgebaut wird, ist Vorsicht bei lang andauernder Kombination mit anderen Medikamenten geboten, die auch über dasselbe Leberenzym metabolisiert werden [
36]. Aktuell werden für eine Phase-3-Studie Kinder zwischen 2 und 11 Jahren rekrutiert.
Zusammengefasst, können alle bisher genannten Medikamente als First-line-Therapie für die LTP von HAE-Attacken gleichermaßen empfohlen werden. Daher wird die Entscheidung je nach Lebensstil, Probleme mit Spritzen, beruflichem und familiärem Engagement (Zeitmanagement) im Einzelfall gemeinsam mit dem Betroffenen gefällt („shared decision-making“) [
37].
Tab. 4
Aktuell in Österreich verfügbare und empfohlene Medikamente zur Therapie des HAE in alphabetischer Reihenfolge (Stand 09/2023)
pd C1-INH (Berinert®) | Berotralstat (Orladeyo®) |
pd C1-INH (Cinryze®) | C1-INH (Cinryze®) |
rh C1-INH (Ruconest®) | C1-INH (Berinert® 2000/3000) |
Icatibant (Firazyr®, Icatibant-Ratiopharm®, Icatibant ACC®) | Lanadelumab (Takhzyro®) |
Aus diesen Gründen und angesichts besser wirksamer und verträglicher Medikamente werden Androgene in Österreich seit mehreren Jahren von Experten nicht mehr zur LTP empfohlen [
41]. Diese Medikation sollte sofort umgestellt werden, wenn ein Patient noch damit in Behandlung ist. Die Listung als Zweitlinientherapie in den internationalen Leitlinien [
2] liegt an der Tatsache, dass in vielen Ländern der Erde die Mittel der ersten Wahl nicht zur Verfügung stehen!
Auch diese Pharmaka sollten angesichts besser wirksamer und verträglicher Medikamente am österreichischen Markt nicht mehr für die Indikation HAE verwendet werden.
3.7. Medikamentöse Kurzzeitprophylaxe
HAE-Patient:innen sollten 1 h vor allen Interventionen, wo es zu mechanischer Manipulation der oberen Luft- und Speisewege – wie zahnärztliche Operation, Zahnextraktion, andere Operationen im Mund-Rachen-Bereich, Intubation – kommt, ein C1-INH-Konzentrat zur Kurzzeitprophylaxe erhalten [
44].
Für Berinert® wird vom Hersteller die Gabe von 1000 IE für Erwachsene und 15–30 IE/kg KG für Kinder und Jugendliche innerhalb von 6 h vor dem Eingriff und für Cinryze® vom Hersteller eine Kurzzeitprophylaxe mit 1000 IE innerhalb von 24 h vor einem Eingriff empfohlen.
Trotz der Kurzzeitprophylaxe können nicht alle Attacken vermieden werden, sodass in den nachfolgenden 24 h weitere Medikation zur Behandlung einer später auftretenden HAE-Attacke bereitstehen sollte [
44].
3.8. Zukünftige Entwicklungen
Die derzeit geprüften neuen Therapieoptionen haben einerseits das Ziel, mit weniger Verabreichungen den Betroffenen ein normales Leben zu ermöglichen oder gar mit einer einzigen Verabreichung sie zu heilen, andererseits wird aufgrund der vorteilhaften oralen Einnahme an der Erweiterung der oral verabreichten Wirkstoffe sowohl für prophylaktische als auch für On-demand-Anwendung gearbeitet.
PHA 022121 (PHSV416) ist ebenfalls ein „small molecule“, welches auf die Hemmung des Bradykinin-B2-Rezeptors zielt. Es ist in Evaluation sowohl für die On-demand-Therapie als auch für eine LTP.
Eine Phase-2-Studie zur Evaluation der Wirksamkeit von PHA 022121 für die On-demand-Therapie wurde gerade abgeschlossen. Alle hierbei getesteten Konzentrationen (10, 20 und 30 mg) reduzierten die Schwellungen 4 h nach Einnahme im Vergleich zu Placebo hochsignifikant [
46]. PHA 022121 wird in einer abgeänderten Galenik auch für die LTP von HAE evaluiert. Die Phase-2-Studie hierzu ist aktiv, die Rekrutierung ist jedoch abgeschlossen.
Donidalorsen ist ein Antisense-Oligonukleotid aus 24 Nukleotiden, konjugiert an ein N‑Acetylgalactosamin, welches seine Aufnahme in die Hepatozyten erleichtert. Es hemmt die Plasma-Kallikrein-Produktion durch Degradierung der Präkallikrein-mRNAs. In einer Phase-2-Studie wurde die subkutane Applikation von 80 mg Donidalorsen 1‑mal pro Monat über 4 Monate bei 20 Patienten evaluiert (14 bekamen Donidalorsen und 6 Placebo) [
49]. Patient:innen, die in der Verum-Gruppe waren, hatten eine durchschnittliche HAE-Attacken-Reduktion von 90 % im Vergleich zu Placebo. Nach der zweiten Applikation erreichte die Reduktion sogar 97 %.
Es kam zu keinen nennenswerten Nebenwirkungen, die AE-QoL verbesserte sich enorm. Phase-3- und Open-label-extension-Studien sind derzeit aktiv mit 80 mg Donidalorsen alle 4 oder alle 8 Wochen.
NTLA-2002 basiert auf mRNA- und CRISPR-Cas9-(Cas9-Endonuklease-System)-Technologie und hemmt die Präkallikrein-Produktion in Hepatozyten.
Zurzeit läuft die klinische Phase-1/2-Studie, Zwischenanalysen zeigten eine durchschnittliche Reduzierung der HAE-Attacken um 94 % bzw. 90 % nach einer Einzelinfusion von 25 bzw. 75 mg NTLA-2002 über eine 6‑ bis 9‑Monate-Nachbeobachtungsphase. Hierbei kam es zu einer dosisabhängigen, anhaltenden mittleren Reduzierung des Kallikreins um 64 % bzw. 92 %. Obwohl NTLA-2002 von bisherigen Studienpatienten gut vertragen wurde, sind Langzeitsicherheitsdaten noch ausständig. Bisher gibt es noch keine Veröffentlichungen, sondern nur Kongressberichte [
50].
BMN 331 ist eine in der Entwicklung befindliche, Adeno-assoziiertes Virus 5 (AAV5)-basierte Gentherapie, welche auf die Korrektur des Gendefekts auf dem
SERPING1-Gen abzielt. Bisher wurden keine klinischen Daten aus einer Phase 1/2 zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von BMN 331 veröffentlicht, wobei diese AAV5-basierte Gentherapie bereits bei Hämophilie A erfolgreich eingesetzt wurde. Potenzielle Risiken sind Immunogenität, da 50 % der Patienten durch Entwicklung von Antikörpern gegen AAV5-Therapie resistent wurden. Hepatotoxizität, der lange Einsatz von Kortikosteroiden und Genotoxizität stellen weitere potentielle Gefahren dar [
51].
Es bleibt abzuwarten, ob sich diese Therapieformen durchsetzen werden.