Bessere Prognose durch Quizartinib auch bei FLT3-ITD-negativer AML

Die Hinzunahme von Quizartinib zu einer Standardchemotherapie scheint auch bei FLT3-ITD-negativer AML das Überleben zu verlängern. Darauf deuten beim EHA-Kongress präsentierte Interimsresultate der QUIWI-Studie hin. Zur Wirksamkeit des selektiven FLT3-Inhibitors bei älteren AML-Erkrankten wurden widersprüchliche Daten vorgestellt. National Cancer Institute/cancer.gov × Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML) und interner Tandem-Duplikation (ITD) im FLT3-Gen haben nachweislich bessere Überlebensaussichten, wenn sie zusätzlich zur Standardchemotherapie, mit oder ohne allogene Stammzelltransplantation (allo-HCT), den selektiven Typ-II-FLT3-Inhibitor Quizartinib erhalten; das wurde durch die Phase-3-Studie QuANTUM-First belegt. Da das Überleben und die Proliferation von AML-Zellen von der Aktivität von FLT3 abhängen, sollte sich die zusätzliche Quizartinibbehandlung auch bei AML ohne FLT3-ITD-Mutation günstig auswirken. Diese Hypothese wird nun durch eine geplante Zwischenauswertung der Phase-2-Studie QUIWI gestützt: Wie Studienerstautor Dr. Pau Montesinos von der Universitätsklinik in Valencia beim EHA-Kongress berichtete, wurde durch Quizartinib im Vergleich zu Placebo das Gesamtüberleben signifikant verlängert. An der randomisierten Doppelblindstudie beteiligten sich 273 Erwachsene im Alter unter 70 Jahren mit einem ECOG-Status von 0–2 und neu diagnostizierter FLT3-ITD-negativer AML. 180 wurden der Quizartinib- und 93 der Placebogruppe zugeteilt. Die Induktionstherapie bestand aus einer 7+3-Therapie mit Cytarabin plus Idarubicin, gefolgt von Quizartinib 60 mg/d bzw. Placebo an Tag 8–21. Wenn damit keine Komplettremission (CR) / Komplettremission mit unvollständiger Erholung (CRi) erreicht wurde, konnte ein zweiter identischer Induktionszyklus angeschlossen werden. Zur Konsolidierung erhielten die Patienten bis zu vier Zyklen hochdosiertes Cytarabin plus Quizartinib oder Placebo für 14 Tage. Eine allo-HCT wurde abhängig von Risiko und Alter vorgenommen (bei 55 bzw. 27 Teilnehmenden). Auf Konsolidierung bzw. Transplantation folgte eine Erhaltungstherapie mit bis zu zwölf Zyklen Quizartinib oder Placebo. Primärer Studienendpunkt war das ereignisfreie Überleben (EFS). Lebensverlängernder Effekt je nach genetischem Risiko Die Ergebnisse der Induktionstherapie in den beiden Gruppen waren praktisch identisch: Nach dem ersten bzw. zweiten Zyklus kamen jeweils etwa 72% bzw. 78% in CR/Cri. Das mediane EFS war bei der Interimsanalyse nach median 17 Monaten mit Quizartinib zumindest numerisch länger (16,5 vs. 10,6 Monate), die Differenz verfehlte aber knapp die statistische Signifikanz. Ein signifikanter Unterschied zugunsten von Quizartinib ergab sich beim Gesamt- (OS) und beim rezidivfreien Überleben. Das mediane OS war noch nicht erreicht (gegenüber 20,2 Monaten mit Placebo) und damit das Risiko, während des Follow-up zu sterben, mit dem FLT3-Inhibitor um 43% reduziert (HR 0,57; 95%-KI 0,39–0,84). Die überlebensverlängernde Wirkung zeigte sich laut Montesinos im Alter unter und über 60 Jahren und mit und ohne allo-HCT, allerdings nur bei Patienten mit niedrigem und intermediärem, nicht aber mit hohem genetischem Risiko. Die Nebenwirkungen von Quizartinib bezeichnete Montesinos als handhabbar. Bakteriämie und Sepsis sowie QT-Verlängerungen (unter Grad 3) traten etwas häufiger auf als mit Placebo, es gab aber keine neuen Sicherheitssignale. Die finalen Ergebnisse von QUIWI werden für Ende des Jahres erwartet. „Wenn sie die Interimsanalyse bestätigen, kann das Erwachsenen mit FLT3-negativer AML einen neuen kurativen Ansatz eröffnen“, so Montesinos. Diese Patientengruppe jetzt schon mit Quizartinib zu behandeln, hält der Hämatologe für verfrüht. „Wir brauchen erst eine konfirmatorische Phase-3b-Studie“, sagte er in Frankfurt. Alter und Dosierung könnten entscheidend sein In einer weiteren beim EHA-Kongress vorgestellten Studie war es nicht gelungen, das Überleben von über 60-Jährigen mit neu entdeckter AML durch Quizartinib zu verlängern. In der randomisierten NCRI-AML18-Studie waren verschiedene Chemotherapie-Backbones mit und ohne Quizartinib geprüft worden. Von 464 Patienten und Patientinnen waren 233 auf Quizartinib randomisiert worden, davon jeweils die Hälfte auf ein kurzes (40 mg/d für 14 Tage nach dem Chemotherapiezyklus 2 und 3 und für 28 Tage nach der Erholung vom letzten Zyklus) und ein langes Regime (zwölf zusätzliche 28-Tages-Zyklen zur Erhaltung). Wie Prof. Steven Knapper von der Universität Cardiff berichtete, hatten die Patienten nach einem medianen Follow-up von 54 Monaten mit und ohne Quizartinib (medianes OS jeweils 29 Monate) sowie mit kurzer und langer Quizartinibtherapie (27 vs. 30 Monate) jeweils vergleichbar lang überlebt. Zumindest ein Trend zu einem längeren OS war bei Quizartinibpatienten mit FLT3-Mutation erkennbar. Dass Quizartinib anders als in QUIWI bei Patienten mit FLT3-Wildtyp keine prognoseverbessernde Wirkung hatte, könnte laut Knapper damit zusammenhängen, dass die Patienten älter waren und der FLT3-Hemmer niedriger dosiert war und nicht schon nach dem ersten Chemotherapiezyklus gegeben wurde. Basierend auf: Hybrid-Kongress der European Hematology Association, 8.-11. Juni 2023, Frankfurt; Session: Montesinos P. et al. Präsentation S130 hier abrufbar und S131 hier abrufbar

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