Adjuvante Zelltherapie gegen Melanom wenig erfolgreich

Eine Therapie mit autologen dendritischen Zellen erzeugt zwar eine massive T-Zell-Antwort, kann die Prognose von Melanomkranken aber nicht verbessern: In einer Phase-III-Studie kam es mit der Behandlung tendenziell sogar häufiger zu Rezidiven als unter Placebo. RICHARD USATINE MD / Science Photo Library × Dendritische Zellen gehören zu den potentesten Antigen-präsentierenden Zellen und haben eine große Bedeutung in der Tumorabwehr: Sie sind in der Lage, T-Zellen in einer Weise zu aktivieren, dass diese eine Armee von zytotoxischen Effektorzellen aufstellen, die sich spezifisch gegen Tumoren richtet. Kein Wunder, dass schon seit Langem versucht wird, solche Zellen auch therapeutisch zu nutzen. In der Regel werden dafür autologe dendritische Zellen aus dem Blut entnommen, mit Tumorantigenen geimpft und wieder zurückinfundiert. Solche Therapien sind meist besser verträglich als etwa Checkpointhemmer, da sie eine sehr spezifische Immunantwort hervorrufen. Kleinere Studien zeigten gewisse Erfolge bei fortgeschrittenen Melanomen und Glioblastomen. Mit Sipuleucel-T war eine solche Zelltherapie auch gegen Prostatakarzinom für kurze Zeit zugelassen, Zweifel an der Wirksamkeit führten aber 2015 zu einer Marktrücknahme in der EU. Eine aktuelle Studie deutet nun darauf, dass die Zelltherapie auch als adjuvante Behandlung nach der Resektion von Stadium-III-Melanomen nicht viel nützt: Mit der Zelltherapie traten Rezidive tendenziell früher auf als unter einer adjuvanten Placebotherapie. Intranodale Injektion An der Phase-III-Studie MIND-DC1 nahmen 148 Melanomkranke aus zwei Zentren in den Niederlanden teil. Alle hatten eine Tumorresektion hinter sich, etwas mehr als die Hälfte war an einem IIIB-Melanom erkrankt, die übrigen präsentierten ein Stadium-IIIC-Melanom. Aufgenommen wurden die Patientinnen und Patienten in den Jahren 2016 bis 2018, damals war noch keine adjuvante Behandlung in diesem Setting üblich. Dies änderte sich im Jahr 2018 mit der Zulassung von PD1-Hemmern zur adjuvanten Therapie – die Aufnahme neuer Melanomkranker wurde daraufhin gestoppt. Zwei Drittel der Betroffenen erhielten die Zelltherapie, die übrigen die Placebobehandlung. Ein Team um Dr. Kalijn Bol vom Radboud-Institut für medizinische Innovationen in Nijmegen unterzog alle Teilnehmenden zunächst einer Apherese zur Gewinnung autologer dendritischer Zellen. In der Interventionsgruppe wurden diese mit Tumorantigenen geimpft und schließlich intranodal zurückinjiziert. Die Patienten erhielten drei Injektionen mit 3,8 x 106 Zellen im Abstand von zwei Wochen – die Prozedur wurde nach sechs und zwölf Monaten wiederholt. Die Kontrollgruppe bekam eine zellfreie Lösung injiziert. Für die Zelltherapie verwendeten die Forschenden um Bol ein damals neues Verfahren: Statt Monozyten und Progenitorzellen zu isolieren und in ein- bis zweiwöchiger Kultur mit diversen Zytokinen in dendritische Zellen zu transformieren, konnten sie über eine spezielle Immunapherese bestimmte Subtypen von dendritischen Zellen direkt isolieren. Diese impften sie ex vivo mit einem Pool von Tumorantigenen. Nach nur zwei Tagen waren die Zellen bereit für die Injektion. Als primären Endpunkt wählten Bol und Mitarbeitende das rezidivfreie Überleben nach zwei Jahren. Mit der Zelltherapie lebten nach 56 Monaten noch 37% ohne Rezidive, in der Kontrollgruppe waren es 47%. Im Median blieben Melanomkranke mit Zelltherapie rund 13 Monate rezidivfrei, solche mit Placebo 20 Monate. Nach zwei Jahren waren mit Zelltherapie noch 85% am Leben, ohne 92%. Sämtliche Resultate erwiesen sich als statistisch nicht signifikant, aber überall zeigte sich ein tendenziell günstigerer Verlauf unter Placebo. Sollte die Zelltherapie also eine Wirkung haben, dann wohl eher eine negative. Lag es am Mikrobiom? Immerhin entwickelten zwei Drittel in der Interventionsgruppe eine starke T-Zell-Antwort auf die Tumorantigene der dendritischen Zellen, in der Kontrollgruppe nur 4%. Weshalb sich die T-Zell-Antwort nicht in eine bessere Prognose übersetzte, bleibt unklar, möglicherweise hielt sie nicht lange genug an, um Rezidive zu verhindern. Eine Ursache für das tendenziell schlechtere Abschneiden der zelltherapierten Melanomkranken sehen die Forschenden in einem ungünstigeren Darmmikrobiom. In Stuhlproben von Teilnehmenden aus der Interventionsgruppe waren Bakterien unterrepräsentiert, die mit einer guten Prognose einhergehen. Als weitere Erklärung nennen sie eine übermäßige zytotoxische Aktivität der induzierten T-Zellen: Das Immunsystem hat solche Zellen vielleicht gezielt deaktiviert und damit indirekt die Tumorabwehr untergraben. Immerhin wurde die Behandlung recht gut vertragen: Die meisten Nebenwirkungen bezogen sich auf die Apherese, größere Unterschiede zwischen den Gruppen traten nicht auf. Referenz: 1Bol KF et al. Adjuvant dendritic cell therapy in stage IIIB/C melanoma: the MIND-DC randomized phase III trial. Nature Communications 2024; https://doi.org/10.1038/s41467-024-45358-0 Quelle: springermedizin.de

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