Brustkrebs: Zweite positive Adjuvanz-Studie mit CDK4/6-Inhibitor

Die Phase-3-Studie NATALEE untersuchte die zusätzliche Gabe von Ribociclib zur endokrinen Therapie nun auch beim frühen HR-positiven, HER2-negativem Brustkrebs. Auf dem ASCO stelle Dennis J. Slamon, Los Angeles, die Ergebnisse vor, die ein reduziertes Risiko für ein invasives Rezidiv zeigen. Die Mehrzahl aller Mammakarzinome wird heute in frühen Stadien (I-III) diagnostiziert, wobei rund 65% der betroffenen Frauen einen Hormonrezeptor(HR) positiven Tumor besitzen. Standard in dieser Situation ist die Tumorresektion ggf. mit anschließender Chemotherapie und Bestrahlung, sowie nachfolgender endokriner Therapie über 5-10 Jahre, erinnerte Prof. Dr. Dennis J. Slamon, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles, USA. Er machte darauf aufmerksam, dass etwa ein Drittel der Betroffenen im Stadium II und sogar die Hälfte derer im Stadium III trotz dieser Maßnahmen im späteren Verlauf, z.T. erst nach Jahrzehnten, ein Rezidiv erleidet. Der CDK4/6-Inhibitor Ribociclib hat sich bereits beim fortgeschrittenen HR-positiven, HER2-negativen Brustkrebs (Stadium IV) aufgrund der Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) bei Erhalt oder sogar Verbesserung der Lebensqualität als hoch effektiv erwiesen. In der Phase-III-Studie NATALEE wurde der Nutzen von Ribociclib zusätzlich zur endokrinen Therapie jetzt auch beim frühen Mammakarzinom evaluiert [1]. Sie umfasste 5101 Teilnehmer*innen mit HR-positivem, HER2-negativem Brustkrebs der Stadien IIA/B-III, die randomisiert einem nicht-steroidalen Aromatase-Inhibitor (nsAI) allein oder in Kombination mit dem CDK4/6-Inhibitor zugeteilt wurden. Bei prämenopausalen Frauen und Männern (44% der Teilnehmer) beinhaltete die endokrine Therapie zusätzlich die Suppression der Ovarialfunktion mit Goserelin. Drei Unterschiede zu anderen Studien Slamon wies darauf hin, dass sich NATALEE in drei Punkten von anderen Adjuvanz-Studien mit CDK4/6-Inhibitoren unterscheidet: So wurde für die Studie ein breiteres Patient*innen-Spektrum rekrutiert. Aufgenommen wurden auch Betroffene mit einem Tumor im Stadium II (40%) und negativem Nodalstatus, d.h. mit niedrigem Rezidivrisiko. Auch wurde Ribociclib nicht in der beim metastasierten Brustkrebs zugelassenen 600mg-Dosierung, sondern in der niedrigeren 400mg-Dosis eingesetzt, um so die Verträglichkeit zu verbessern. Denn im fortgeschrittenen Stadium hat sich diese Dosierung bei Frauen, die eine Dosisreduktion benötigten, als äquieffektiv mit der 600mg-Dosis erwiesen. Schließlich ist NATALEE die einzige Adjuvanz-Studie, in der die Therapie mit dem CDK4/6-Inhibitor über drei statt über zwei Jahre durchgeführt wird, um so die Dauer des Zellzyklus-Arrests in der G1/S-Phase zu verlängern und mehr Tumorzellen in eine irreversible Seneszenz zu treiben. Slamon stellte auf der ASCO-Tagung die zweite Interimsanalyse von NATALEE nach einer Beobachtungszeit von median 34 Monaten vor. Zu diesem Zeitpunkt erhielten weiterhin über 70% der Teilnehmer*innen die protokollarisch vorgesehene Therapie. Bislang haben nur 20% die dreijährige Ribociclib-Therapie abgeschlossen. Beim Überleben ohne invasive Erkrankung (iDFS; invasive disease-free survival; primärer Endpunkt) zeigte sich eine signifikante Überlegenheit zugunsten der Ribociclib-Addition: Die 3-Jahresrate des iDFS liegt um absolut 3,3% über der im Kontrollarm mit alleiniger endokriner Therapie (90,4% vs. 87,1%; HR 0,748; p=0,0014). „Damit wird das Risiko für die Entwicklung einer invasiven Erkrankung durch Riboclib um relativ 25% gesenkt“, betonte Slamon. Der Benefit im iDFS gilt nach seinen Worten für alle präspezifizierten Subgruppen – unabhängig von Menopausestatus, Stadium, vorheriger Chemo- und endokriner Therapie, histologischem Grad, Ki67- und Nodalstatus. Reduziertes Mortalitätsrisiko abschätzbar Auch das fernmetasenfreie Überleben (DDFS; distant disease-free survival) wurde durch die Ribociclib-Zugabe signifikant verbessert: Die 3-Jahresrate stieg von 88,6% im Kontrollarm auf 90,8% (HR 0,739; p=0,0017). Die Daten zum OS sind derzeit noch unreif. Doch ergibt sich nach 30 Monaten bereits ein Trend zugunsten von Ribocilib mit einer Reduktion des Sterberisikos um relativ 24% (HR 0,759; p=0,0563). Die dreijährige adjuvante Therapie mit Ribociclib erwies sich als sicher; neue Verträglichkeitssignale wurden nicht dokumentiert. QTc-Verlängerungen waren mit einer Rate <5% selten; auch die Inzidenz an Diarrhöen war niedrig. Neutropenien und QTc-Verlängerungen traten seltener auf als im metastasierten Setting mit der 600mg-Dosis (62% vs. 74% bzw. 6,5% vs. 4,2%). „Das Verträglichkeitsprofil von Ribociclib in der 400mg-Dosis ist günstiger im Vergleich zur höheren Dosis“, konstatierte Slamon. Damit kann Ribocilib zusätzlich zur endokrinen Therapie auf Basis der NATALEE-Daten nach seinen Worten als eine neue Therapieoption der Wahl für ein breites Kollektiv von Patient*innen mit frühem HR+, HER2-negativem Mammakarzinom und auch bei negativem Nodalstatus gewertet werden. basierend auf: ASCO Annual Meeting 2023, 2.-6.6.2023, Chicago (hybrid); Session: Slamon DJ et al.; Abstr. LBA500 abrufbar unter https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/218407

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