Menin-MLL-Inhibitor Revumenib Neue Option für KMT2A-rearrangierte akute Leukämien

Bisher gibt es für die KMT2A-rearrangierte akute Leukämie keine zugelassene zielgerichtete Therapie. Das könnte sich mit dem Menin-MLL-Inhibitor Revumenib ändern. Zwei Studien liefern vielversprechende Daten. Juan Gärtner / stock.adobe.com Die menin-KMT2A-Interaktion ist ein wichtiger Treiber der Leukämogenese, erinnerte Ibrahim Aldoss, City of Hope National Medical Center, Duarte [1]. Der Menin-MLL-Inhibitor Revumenib stört genau diese Verbindung. Bereits in einer Phase-2-Studie, in die Patientinnen und Patienten mit rezidivierten/refraktären KMT2A-rearrangierten (KMT2Ar) und NPM1-mutierten akuten Leukämien eingeschlossen waren, erzielte Revumenib ein klinisch bedeutsames Ansprechen, das über alle Subgruppen hinweg beobachtet wurde. Knapp zwei Drittel sprechen an In der Phase-2-Studie AUGMENT-101 wurde die Substanz bei Erkrankten mit rezidivierter/refraktärer KMT2Ar akuten Leukämien geprüft. Die Teilnehmenden erhielten oral 163 mg Revumenib (95 mg/m2 bei einem Körpergewicht < 40 kg) alle zwölf Stunden mit einem starken oralen Cytochrom P450 3A4-Inhibitor in 28-Tages-Zyklen. Primärer Endpunkt war die Rate an Komplettremissionen (CR) + CR mit partieller hämatologischer Erholung (CRh). Die Wirksamkeitspopulation umfasste 57 Personen (medianes Alter 34 Jahre), die Sicherheitspopulation 94 Patientinnen und Patienten (medianes Alter: 37 Jahre). Der Großteil der Teilnehmenden (83 %) litt an einer akuten myeloischen Leukämie (AML). Nach einem medianen Follow-up von 6,1 Monaten betrug die Gesamtansprechrate (ORR) 63 %. Davon erzielten 23 % der Erkrankten eine CR/CRh. Von diesen wiederum wurden 70 % MRD-negativ. Das Sicherheitsprofil bezeichnete der Referent als „ermutigend“. 6 % der Teilnehmenden brachen die Behandlung mit Revumenib aufgrund therapiebedingter Nebenwirkungen ab. Die häufigste therapiebedingte Nebenwirkung ≥ Grad 3 war eine febrile Neutropenie (37,2 %). Kein Patient brach die Behandlung aufgrund eines Differenzierungssyndroms, QT-Zeit-Verlängerung oder Zytopenien ab. Zusammenfassend sei Revumenib wirksam und sicher bei pädiatrischen und erwachsenen Erkrankten mit rezidivierten/refraktären KMT2Ar akuten Leukämien einsetzbar, resümierte der Referent. Die Studie wurde gestoppt, nachdem sie den primären Endpunkt in der Zwischenanalyse erreicht hatte. Ein Antrag im Rahmen des Real-Time-Oncology-Review-Programms bei der FDA wurde basierend auf diesen Daten bereits gestellt. SAVE-Regime bei Erwachsenen und Kindern wirksam Revumenib wird darüber hinaus in Kombination mit Decitabin/Cedazuridin und Venetoclax (SAVE) bei AML-Patientinnen und -Patienten geprüft, berichtete Dr. Ghayas C. Issa, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston [2]. Die Kombination aus BCL2- und Menin-Inhibition führte bereits in präklinischen Modellen zu einer Bulk-Eradikation sowie von Stamm- und Vorläuferzellen und verbesserte das Überleben. In der Phase-1/2-Studie SAVE wurde Revumenib in zwei Dosierungen eingesetzt: DL-0 mit 113 mg und DL-1 mit 163 mg. Die Gabe erfolgte alle zwölf Stunden an den Tagen 1 bis 28 (inkl. eines starken CYP3A4-Inhibitors). Zusätzlich erhielten die Teilnehmenden an den Tagen 1 bis 5 orales ASTX727, das 35 mg Decitabin und 100 mg Cedazuridin enthält, sowie an den Tagen 1 bis 14 400 mg Venetoclax (Zieldosierung). Neben Erkrankten mit rezidivierter/refraktärer AML waren auch solche mit myeloischer akuter Leukämie mit gemischtem Phänotyp (MPAL) erlaubt. Bisher wurden neun Betroffene mit einem medianen Alter von 30 Jahren eingeschlossen, inklusive drei pädiatrischer Patientinnen und Patienten im Alter zwischen 12 und 18 Jahren. Fünf Erkrankte wiesen ein KMT2Ar auf, drei ein NUP98r und eine Person eine NPM1-Mutation. Median hatten die Teilnehmenden drei vorangegangene Therapien erhalten. Schnelles Ansprechen auf die Therapie Bisher brach keine Person die Behandlung aufgrund therapiebedingter Nebenwirkungen ab. Fünf Patientinnen und Patienten erhielten eine HSCT-Konsolidierung. Am häufigsten kam es zu febriler Neutropenie (56 %), Nausea (56 %) und Hyperphosphatämie (56 %). Häufige Nebenwirkungen vom ≥ Grad 3 umfassten febrile Neutropenie (56 %), Neutropenie (22 %), Thrombozytopenie (22 %) und Lungeninfektion (22 %). Zwei Erkrankte erlitten ein Differenzierungssyndrom das aber nur den Grad 1/2 erreichte. Alle Teilnehmenden sprachen auf die Therapie an, davon 44 % mit einer CR/CRh und 33 % mit einer CR. Insgesamt wurden 67 % MRD-negativ (100 % bei CR/CRh). Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 28 Tage. Nach einem medianen Follow-up von 6,4 Monaten waren das mediane rezidivfreie Überleben und das mediane Gesamtüberleben nicht erreicht. Die frühen Ergebnisse deuten auf eine akzeptable Sicherheit und Wirksamkeit des SAVE-Regimes bei Kindern und Erwachsenen mit rezidivierter/refraktärer AML hin, so das Fazit von Issa. Die Studie rekrutiere weiter Patientinnen und Patienten. basierend auf: 65. ASH Annual Meeting 9. bis 12. Dezember 2023, San Diego, Kalifornien, Sessions: 616. Acute Myeloid Leukemias und Late-Breaking Abstracts Session Hematology Disease Topics & Pathways

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