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Erschienen in: Journal für Klinische Endokrinologie und Stoffwechsel 4/2022

07.11.2022 | Originalien

Stellenwert primärer Fettstoffwechselstörungen im Kontext aktueller Dyslipidämie-Leitlinien und aktueller Innovationen in der Lipidtherapie

verfasst von: Prof. Dr. med. Gerald Klose, Ioanna Gouni-Berthold, Winfried März

Erschienen in: Journal für Endokrinologie, Diabetologie und Stoffwechsel | Ausgabe 4/2022

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Zusammenfassung

Hintergrund

Kern aktueller Leitlinien zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen ist die Empfehlung einer risikobasierten Intensität LDL-Cholesterin senkender Maßnahmen. Spezifischen primären Fettstoffwechselstörungen konnte in den Leitlinien nur unvollständig Rechnung getragen werden.

Methode

Selektive Literaturübersicht zu Diagnostik und klinischer Bedeutung primärer Fettstoffwechselstörungen sowie neuer Lipidsenker

Ergebnisse

In aktuellen Dyslipidämie-Leitlinien wird der Stellenwert angeborener Fettstoffwechselstörungen bei der Risikostratifizierung nicht ausreichend berücksichtigt. Das gilt in besonderem Maße für genetisch bedingte Erhöhungen der Triglyzeride. Wir diskutieren spezifische Aspekte der Behandlung primärer Fettstoffwechselstörungen und neue lipidsenkende Substanzen wie Bempedoinsäure, Icosapent-Ethyl und die auf siRNA-Technologie basierende PCSK9-Hemmung mit Inclisiran, die bisher in Leitlinien nicht berücksichtigt sind. Neue Daten zur pharmakologischen Lp(a)-Senkung sowie der Triglyzerid- und Cholesterinsenkenden Wirkung der ANGPTL3-Hemmung begründen die Erwartung, dass noch bestehende therapeutische Lücken in allernächster Zukunft geschlossen werden.

Schlussfolgerung

Aus der Diagnose einer genetisch bedingten Fettstoffwechselstörung und somit lebenslang erhöhter Exposition gegenüber atherogenen Lipoproteinen ergeben sich prognostische und therapeutische Implikationen für individualisierte Therapien mit der Vermeidung sowohl von Unter- als auch von Überbehandlung. Neue lipidsenkende Substanzen können das Erreichen risikogerechter Behandlungsziele verbessern.
Literatur
1.
Zurück zum Zitat Mach F, Baigent C, Catapano AL et al (2020) 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 41(1):111–188CrossRefPubMed Mach F, Baigent C, Catapano AL et al (2020) 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 41(1):111–188CrossRefPubMed
3.
Zurück zum Zitat Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM et al (2021) 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 42(34):3227–3337CrossRefPubMed Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM et al (2021) 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 42(34):3227–3337CrossRefPubMed
4.
Zurück zum Zitat März W, Grammer T, Delgado D, Kleber ME (2017) Angeborene Störungen im Lipoproteinstoffwechsel. Herz 42(5):449–458CrossRefPubMed März W, Grammer T, Delgado D, Kleber ME (2017) Angeborene Störungen im Lipoproteinstoffwechsel. Herz 42(5):449–458CrossRefPubMed
5.
Zurück zum Zitat Hegele RA, Borén J, Ginsberg HN et al (2020) Rare dyslipidaemias, from phenotype to genotype to management: a European Atherosclerosis Society task force consensus statement. Lancet Diabetes Endocrinol 8(1):50–67CrossRefPubMed Hegele RA, Borén J, Ginsberg HN et al (2020) Rare dyslipidaemias, from phenotype to genotype to management: a European Atherosclerosis Society task force consensus statement. Lancet Diabetes Endocrinol 8(1):50–67CrossRefPubMed
6.
Zurück zum Zitat Klose G, Laufs U, März W, Windler E (2014) Familial hypercholesterolemia: developments in diagnosis and treatment. Dtsch Arztebl Int 111:523–529PubMedPubMedCentral Klose G, Laufs U, März W, Windler E (2014) Familial hypercholesterolemia: developments in diagnosis and treatment. Dtsch Arztebl Int 111:523–529PubMedPubMedCentral
8.
Zurück zum Zitat Khera AV, Won HH, Peloso GM et al (2016) Diagnostic yield and clinical utility of sequencing familial hypercholesterolemia genes in patients with severe hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 67(22):2578–2589CrossRefPubMedPubMedCentral Khera AV, Won HH, Peloso GM et al (2016) Diagnostic yield and clinical utility of sequencing familial hypercholesterolemia genes in patients with severe hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 67(22):2578–2589CrossRefPubMedPubMedCentral
9.
Zurück zum Zitat D’Erasmo L, Di Costanzo A, Arca M (2020) Autosomal recessive hypercholesterolemia: update for 2020. Curr Opin Lipidol 31(2):56–61CrossRefPubMed D’Erasmo L, Di Costanzo A, Arca M (2020) Autosomal recessive hypercholesterolemia: update for 2020. Curr Opin Lipidol 31(2):56–61CrossRefPubMed
10.
Zurück zum Zitat Langsted A, Kamstrup PR, Nordestgaard BG (2019) High lipoprotein(a) and high risk of mortality. Eur Heart J 40(33):2760–2770CrossRefPubMed Langsted A, Kamstrup PR, Nordestgaard BG (2019) High lipoprotein(a) and high risk of mortality. Eur Heart J 40(33):2760–2770CrossRefPubMed
11.
Zurück zum Zitat Koopal C, Marais AD, Westerink J, Visseren FL (2017) Autosomal dominant familial dysbetalipoproteinemia: a pathophysiological framework and practical approach to diagnosis and therapy. J Clin Lipidol 11(1):12–23CrossRefPubMed Koopal C, Marais AD, Westerink J, Visseren FL (2017) Autosomal dominant familial dysbetalipoproteinemia: a pathophysiological framework and practical approach to diagnosis and therapy. J Clin Lipidol 11(1):12–23CrossRefPubMed
12.
Zurück zum Zitat Baass A, Paquette M, Bernard S, Hegele RA (2020) Familial chylomicronemia syndrome: an under-recognized cause of severe hypertriglyceridaemia. J Intern Med 287(4):340–348CrossRefPubMed Baass A, Paquette M, Bernard S, Hegele RA (2020) Familial chylomicronemia syndrome: an under-recognized cause of severe hypertriglyceridaemia. J Intern Med 287(4):340–348CrossRefPubMed
14.
Zurück zum Zitat Vallejo-Vaz AJ, Packard CJ, Ference BA et al (2021) LDL-cholesterol lowering and clinical outcomes in hypercholesterolemic subjects with and without a familial hypercholesterolemia phenotype: analysis from the secondary prevention 4S trial. Atherosclerosis 320:1–9CrossRefPubMed Vallejo-Vaz AJ, Packard CJ, Ference BA et al (2021) LDL-cholesterol lowering and clinical outcomes in hypercholesterolemic subjects with and without a familial hypercholesterolemia phenotype: analysis from the secondary prevention 4S trial. Atherosclerosis 320:1–9CrossRefPubMed
15.
Zurück zum Zitat Ginsberg HN, Packard CJ, Chapman MJ et al (2021) Triglyceride-rich lipoproteins and their remnants: metabolic insights, role in atherosclerotic cardiovascular disease, and emerging therapeutic strategies—a consensus statement from the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 42(47):4791–4806CrossRefPubMedPubMedCentral Ginsberg HN, Packard CJ, Chapman MJ et al (2021) Triglyceride-rich lipoproteins and their remnants: metabolic insights, role in atherosclerotic cardiovascular disease, and emerging therapeutic strategies—a consensus statement from the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 42(47):4791–4806CrossRefPubMedPubMedCentral
16.
Zurück zum Zitat Raal FJ, Stein EA, Dufour R et alRUTHERFORD‑2 Investigators. (2015) PCSK9 inhibition with evolocumab (AMG 145) in heterozygous familial hypercholesterolaemia (RUTHERFORD-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 385(9965):331–340CrossRefPubMed Raal FJ, Stein EA, Dufour R et alRUTHERFORD‑2 Investigators. (2015) PCSK9 inhibition with evolocumab (AMG 145) in heterozygous familial hypercholesterolaemia (RUTHERFORD-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 385(9965):331–340CrossRefPubMed
17.
Zurück zum Zitat Farnier M, Hovingh KG et al (2018) Long-term safety and efficacy of alirocumab in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia: an open-label extension of the ODYSSEY program. Atherosclerosis 278:307–314CrossRefPubMed Farnier M, Hovingh KG et al (2018) Long-term safety and efficacy of alirocumab in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia: an open-label extension of the ODYSSEY program. Atherosclerosis 278:307–314CrossRefPubMed
18.
Zurück zum Zitat Raal FJ, Kallend D, Ray KK et al. ORION‑9 Investigators. (2020) Inclisiran for the treatment of heterozygous familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 382(16):1520–1530CrossRefPubMed Raal FJ, Kallend D, Ray KK et al. ORION‑9 Investigators. (2020) Inclisiran for the treatment of heterozygous familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 382(16):1520–1530CrossRefPubMed
19.
Zurück zum Zitat Aljenedil S, Alothman L, Bélanger AM et al (2020) Lomitapide for treatment of homozygous familial hypercholesterolemia: the Québec experience. Atherosclerosis 310:54–63CrossRefPubMed Aljenedil S, Alothman L, Bélanger AM et al (2020) Lomitapide for treatment of homozygous familial hypercholesterolemia: the Québec experience. Atherosclerosis 310:54–63CrossRefPubMed
20.
Zurück zum Zitat Klingel R, Heigl F, Schettler V et al (2019) Lipoprotein(a)—Marker for cardiovascular risk and target for lipoprotein apheresis. Atheroscler Suppl 40:17–22CrossRefPubMed Klingel R, Heigl F, Schettler V et al (2019) Lipoprotein(a)—Marker for cardiovascular risk and target for lipoprotein apheresis. Atheroscler Suppl 40:17–22CrossRefPubMed
22.
Zurück zum Zitat Parhofer KG, Laufs U (2019) The diagnosis and treatment of hypertriglyceridemia. Dtsch Arztebl Int 116(49):825–832PubMed Parhofer KG, Laufs U (2019) The diagnosis and treatment of hypertriglyceridemia. Dtsch Arztebl Int 116(49):825–832PubMed
23.
Zurück zum Zitat Bhatt DL, Steg PG, Miller M et al (2019) REDUCE-IT investigators. Cardiovascular risk reduction with Icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med 380(1):11–22CrossRefPubMed Bhatt DL, Steg PG, Miller M et al (2019) REDUCE-IT investigators. Cardiovascular risk reduction with Icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med 380(1):11–22CrossRefPubMed
24.
Zurück zum Zitat Witztum JL, Gaudet D, Freedman SD et al (2019) Volanesorsen and triglyceride levels in familial chylomicronemia syndrome. N Engl J Med 381(6):531–542CrossRefPubMed Witztum JL, Gaudet D, Freedman SD et al (2019) Volanesorsen and triglyceride levels in familial chylomicronemia syndrome. N Engl J Med 381(6):531–542CrossRefPubMed
25.
Zurück zum Zitat Gouni-Berthold I, Alexander VJ, Yang Q et al (2021) Efficacy and safety of volanesorsen in patients with multifactorial chylomicronaemia (COMPASS): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol 9(5):264–275CrossRefPubMed Gouni-Berthold I, Alexander VJ, Yang Q et al (2021) Efficacy and safety of volanesorsen in patients with multifactorial chylomicronaemia (COMPASS): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol 9(5):264–275CrossRefPubMed
27.
Zurück zum Zitat Pinkosky SL, Newton RS, Day EA et al (2016) Liver-specific ATP-citrate lyase inhibition by bempedoic acid decreases LDL‑C and attenuates atherosclerosis. Nat Commun 7:13457CrossRefPubMedPubMedCentral Pinkosky SL, Newton RS, Day EA et al (2016) Liver-specific ATP-citrate lyase inhibition by bempedoic acid decreases LDL‑C and attenuates atherosclerosis. Nat Commun 7:13457CrossRefPubMedPubMedCentral
28.
Zurück zum Zitat Niman S, Rana K, Reid J et al (2020) A review of the efficacy and tolerability of bempedoic acid in the treatment of hypercholesterolemia. Am J Cardiovasc Drugs 20(6):535–548CrossRefPubMed Niman S, Rana K, Reid J et al (2020) A review of the efficacy and tolerability of bempedoic acid in the treatment of hypercholesterolemia. Am J Cardiovasc Drugs 20(6):535–548CrossRefPubMed
29.
Zurück zum Zitat Ference BA, Ray KK, Catapano AL et al (2019) Mendelian randomization study of ACLY and cardiovascular disease. N Engl J Med 380(11):1033–1042CrossRefPubMedPubMedCentral Ference BA, Ray KK, Catapano AL et al (2019) Mendelian randomization study of ACLY and cardiovascular disease. N Engl J Med 380(11):1033–1042CrossRefPubMedPubMedCentral
30.
Zurück zum Zitat Ray KK, Landmesser U, Leiter LA et al (2017) Inclisiran in patients at high cardiovascular risk with elevated LDL cholesterol. N Engl J Med 376(15):1430–1440CrossRefPubMed Ray KK, Landmesser U, Leiter LA et al (2017) Inclisiran in patients at high cardiovascular risk with elevated LDL cholesterol. N Engl J Med 376(15):1430–1440CrossRefPubMed
31.
Zurück zum Zitat Sinning D, Landmesser U (2020) Low-density lipoprotein-cholesterol lowering strategies for prevention of atherosclerotic cardiovascular disease: focus on siRNA treatment targeting PCSK9 (Inclisiran). Curr Cardiol Rep 22(12):176CrossRefPubMedPubMedCentral Sinning D, Landmesser U (2020) Low-density lipoprotein-cholesterol lowering strategies for prevention of atherosclerotic cardiovascular disease: focus on siRNA treatment targeting PCSK9 (Inclisiran). Curr Cardiol Rep 22(12):176CrossRefPubMedPubMedCentral
32.
Zurück zum Zitat Ray KK, Wright RS, Kallend D et al (2020) Two phase 3 trials of inclisiran in patients with elevated LDL cholesterol. N Engl J Med 382:1507–1519CrossRefPubMed Ray KK, Wright RS, Kallend D et al (2020) Two phase 3 trials of inclisiran in patients with elevated LDL cholesterol. N Engl J Med 382:1507–1519CrossRefPubMed
33.
Zurück zum Zitat Tsimikas S, Karwatowska-Prokopczuk E, Gouni-Berthold I et al (2020) AKCEA-APO(a)-LRx study investigators. Lipoprotein(a) reduction in persons with cardiovascular disease. N Engl J Med 382(3):244–255CrossRefPubMed Tsimikas S, Karwatowska-Prokopczuk E, Gouni-Berthold I et al (2020) AKCEA-APO(a)-LRx study investigators. Lipoprotein(a) reduction in persons with cardiovascular disease. N Engl J Med 382(3):244–255CrossRefPubMed
34.
Zurück zum Zitat Nissen SE, Wolski K, Balog C et al (2022) Single ascending dose study of a short interfering RNA targeting lipoprotein(a) production in individuals with elevated plasma lipoprotein(a) levels. JAMA 327(17):1679–1687CrossRefPubMedPubMedCentral Nissen SE, Wolski K, Balog C et al (2022) Single ascending dose study of a short interfering RNA targeting lipoprotein(a) production in individuals with elevated plasma lipoprotein(a) levels. JAMA 327(17):1679–1687CrossRefPubMedPubMedCentral
35.
Zurück zum Zitat Yamashita S, Masuda D, Matsuzawa Y (2020) Pemafibrate, a new selective PPARα modulator: drug concept and its clinical applications for dyslipidemia and metabolic diseases. Curr Atheroscler Rep 22(1):5CrossRefPubMedPubMedCentral Yamashita S, Masuda D, Matsuzawa Y (2020) Pemafibrate, a new selective PPARα modulator: drug concept and its clinical applications for dyslipidemia and metabolic diseases. Curr Atheroscler Rep 22(1):5CrossRefPubMedPubMedCentral
36.
Zurück zum Zitat Tardif JC, Karwatowska-Prokopczuk E, Amour ES, Ballantyne CM et al (2022) Apolipoprotein C‑III reduction in subjects with moderate hypertriglyceridaemia and at high cardiovascular risk. Eur Heart J 43(14):1401–1412CrossRefPubMedPubMedCentral Tardif JC, Karwatowska-Prokopczuk E, Amour ES, Ballantyne CM et al (2022) Apolipoprotein C‑III reduction in subjects with moderate hypertriglyceridaemia and at high cardiovascular risk. Eur Heart J 43(14):1401–1412CrossRefPubMedPubMedCentral
37.
Zurück zum Zitat Graham MJ, Lee RG, Brandt TA et al (2017) Cardiovascular and metabolic effects of ANGPTL3 antisense oligonucleotides. N Engl J Med 377(3):222–232CrossRefPubMed Graham MJ, Lee RG, Brandt TA et al (2017) Cardiovascular and metabolic effects of ANGPTL3 antisense oligonucleotides. N Engl J Med 377(3):222–232CrossRefPubMed
38.
Zurück zum Zitat ELIPSE HoFH Investigators, Raal FJ, Rosenson RS, Reeskamp LF et al (2020) Evinacumab for homozygous familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 383(8):711–720CrossRef ELIPSE HoFH Investigators, Raal FJ, Rosenson RS, Reeskamp LF et al (2020) Evinacumab for homozygous familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 383(8):711–720CrossRef
39.
Zurück zum Zitat Rosenson RS, Burgess LJ, Ebenbichler CF et al (2020) Evinacumab in patients with refractory hypercholesterolemia. N Engl J Med 383(24):2307–2319CrossRefPubMed Rosenson RS, Burgess LJ, Ebenbichler CF et al (2020) Evinacumab in patients with refractory hypercholesterolemia. N Engl J Med 383(24):2307–2319CrossRefPubMed
40.
Zurück zum Zitat Adam RC, Mintah IJ, Alexa-Braun CA et al (2020) Angiopoietin-like protein 3 governs LDL-cholesterol levels through endothelial lipase-dependent VLDL clearance. J Lipid Res 61(9):1271–1286CrossRefPubMedPubMedCentral Adam RC, Mintah IJ, Alexa-Braun CA et al (2020) Angiopoietin-like protein 3 governs LDL-cholesterol levels through endothelial lipase-dependent VLDL clearance. J Lipid Res 61(9):1271–1286CrossRefPubMedPubMedCentral
41.
Zurück zum Zitat Wang Y, Gusarova V, Banfi S, Gromada J, Cohen JC, Hobbs HH (2015) Inactivation of ANGPTL3 reduces hepatic VLDL-triglyceride secretion. J Lipid Res 56(7):1296–1307CrossRefPubMedPubMedCentral Wang Y, Gusarova V, Banfi S, Gromada J, Cohen JC, Hobbs HH (2015) Inactivation of ANGPTL3 reduces hepatic VLDL-triglyceride secretion. J Lipid Res 56(7):1296–1307CrossRefPubMedPubMedCentral
42.
Zurück zum Zitat Musunuru K, Chadwick AC, Mizoguchi T et al (2021) In vivo CRISPR base editing of PCSK9 durably lowers cholesterol in primates. Nature 593(7859):429–434CrossRefPubMed Musunuru K, Chadwick AC, Mizoguchi T et al (2021) In vivo CRISPR base editing of PCSK9 durably lowers cholesterol in primates. Nature 593(7859):429–434CrossRefPubMed
43.
Zurück zum Zitat Sahebkar A, Momtazi-Borojeni AA, Banach M (2021) PCSK9 vaccine: so near, yet so far! Eur Heart J 42(39):4007–4010CrossRefPubMed Sahebkar A, Momtazi-Borojeni AA, Banach M (2021) PCSK9 vaccine: so near, yet so far! Eur Heart J 42(39):4007–4010CrossRefPubMed
44.
Zurück zum Zitat Mozaffarian D, Micha R, Wallace S (2010) Effects on coronary heart disease of increasing polyunsaturated fat in place of saturated fat: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS Med. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1000252 PMID::203511774; PMCID: PMC2843598 Mozaffarian D, Micha R, Wallace S (2010) Effects on coronary heart disease of increasing polyunsaturated fat in place of saturated fat: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS Med. https://​doi.​org/​10.​1371/​journal.​pmed.​1000252 PMID::203511774; PMCID: PMC2843598
Metadaten
Titel
Stellenwert primärer Fettstoffwechselstörungen im Kontext aktueller Dyslipidämie-Leitlinien und aktueller Innovationen in der Lipidtherapie
verfasst von
Prof. Dr. med. Gerald Klose
Ioanna Gouni-Berthold
Winfried März
Publikationsdatum
07.11.2022
Verlag
Springer Vienna
Erschienen in
Journal für Endokrinologie, Diabetologie und Stoffwechsel / Ausgabe 4/2022
Print ISSN: 3004-8915
Elektronische ISSN: 3004-8923
DOI
https://doi.org/10.1007/s41969-022-00178-9

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