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Innere Medizin 10. Februar 2014

Sclerostin im Visier

Auf der Suche nach neuen Knochentherapien.

Weltweit arbeiten Forscher an neuen Therapien gegen Osteoporose. Ein potenzieller Angriffspunkt ist das Protein Sclerostin.

Sclerostin nimmt eine zentrale Stelle in dem Geschehen innerhalb der Knochen ein. Es hemmt einen wichtigen, in Knochenzellen ablaufenden Signalweg. 2009 wurde dessen dreidimensionale Struktur von Prof. Dr. Müller, Strukturbiologe am Julius-von-Sachs-Institut, Universität Würzburg entschlüsselt. Müller konnte zeigen, dass das Protein aus drei Schleifen aufgebaut ist, die von einem zentralen Knoten ausgehen. Hierbei bilden die erste und dritte Schleife gemeinsam eine definierte Struktur, während die zweite Schleife hochflexibel ist. Gerade letztere Region scheint für die Knochenwachstums-hemmende Wirkung hauptverantwortlich zu sein.

Sclerostin wirkt im Körper auf den sogenannten Wnt-Signalweg ein. Dieser hat eine große Bedeutung für ein dauerhaft stabiles Knochengewebe. Wnt-Proteine bilden an der Zelloberfläche mit zwei Rezeptortypen einen Komplex, der dann für das Knochenwachstum wichtige Gene aktiviert. Sclerostin greift in diesen Vorgang ein und verhindert so eine Aktivierung des Wnt-Signalwegs. Damit wirkt es generell hemmend auf das Knochenwachstum. „Wenn es also gelingt, Sclerostin beispielsweise durch Antikörper zu blockieren, ist es möglich, die Knochendichte auch bei bereits fortgeschrittener Osteoporose wiederherzustellen“, so Müller.

Jetzt ist es Müller und Kollegen gelungen, die Strukturen in der Sclerostin-Schleifenstruktur zu bestimmen, die für die Bindung des Proteins an seinen Rezeptor von Bedeutung sind. Darüber hinaus zeigt das Team, dass auch eine Veränderung des zentralen Knotens Sclerostin hemmt ( Boschert V et al.: Plos One 2013 ). Aufbauend auf diesen Ergebnissen konnte bereits ein Antikörper entwickelt werden, der Sclerostin neutralisiert. Dessen Wirkung auf das Knochenwachstum wird derzeit untersucht.

Hilfe auch bei übermäßigem Knochenwachstum

Das neue Wissen über die Arbeitsweise von Sclerostin eignet sich allerdings nicht nur dafür, eine Therapie gegen Osteoporose zu entwickeln. Denkbar ist auch der Einsatz in umgekehrter Richtung: nämlich bei der Behandlung der Knochenerkrankungen Sklerosteose und van Buchem-Syndrom. Bei diesen sehr seltenen Erbkrankheiten bilden die Betroffenen zu wenig oder kein Sclerostin und leiden daher an zu starkem Knochenwachstum. Weil auch der Schädel davon betroffen ist, sind ohne chirurgische Behandlung Seh- und Hörverluste häufige Folgen. Mit den neuen Erkenntnissen, kann man nun auch Peptide entwerfen, die eine Sclerostin-ähnliche Wirkung besitzen.

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