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© Betz (b und g mit freundlicher Genehmigung von Prof. C. Has, Universitätshautklinik Freiburg ,f mit freundlicher Genehmigung von Elsevier
Abb. 1: Die verschiedenen Hypotrichosis-Phänotypen zeigen Patienten mit Monilethrix (a, b), Atrichia congenita (c), Hypotrichosis Typ Marie Unna (d), Hypotrichosis simplex in ihrer auf die Kopfhaut begrenzten Form (e), Hypotrichosis, Mutation im

Abb. 2: Klinisch genetische Klassifikation der Hypotrichosen. Die Patienten können meist anhand des Erbgangs und klinischer Symptome einer Gruppe zugeordnet werden. Dies grenzt die Anzahl der infrage kommenden Gene ein (nach Betz et al.).

Abb. 3: Schematische Darstellung der bislang identifizierten Gene, in denen Mutationen zu isolierten Störungen des Haarkleides führen (nach Pasternack et al.).

 

Alopezie - ein haariges Erbe

Expertenbericht. Volles Haar ist schön, eine Glatze gilt mitunter als attraktiv, aber nur bei Männern. Von den monogen vererbten isolierten Alopezien sind Frauen und Männer jedoch gleichermaßen betroffen. Ihre Ursache ist bekannt, eine Therapie jedoch noch immer nicht in Sicht.

Über die Gruppe der monogenen Alopezien ist nur wenig bekannt, da sie sehr selten sind. Auch wenn bislang keine Therapieansätze existieren, ist die molekulargenetische Diagnostik ein erster wichtiger Schritt bei der Ursachenforschung.

Alopecia ist ein lateinischer Begriff, der ursprünglich vom griechischen Alopekia (Fuchsräude) abstammt und als Form von Haarlosigkeit bezeichnet werden kann. Die Alopezie kann von minimalem Haarverlust bis hin zu kompletter Haarlosigkeit führen und wird dann auch als Hypotrichose (reduzierte Anzahl an Haaren) oder Atrichie (keine Haare) bezeichnet.

Die häufigste Form ist die androgenetische Alopezie bei Männern, aber auch bei Frauen und bei Kindern werden diverse Alopezieformen beobachtet. Die Ursachen können vielfältig sein und umfassen rein genetische Faktoren wie bei der androgenetischen Alopezie, multifaktorielle Ursachen (Vererbung und Umwelteinflüsse) wie bei der Alopecia areata oder rein externe Faktoren wie bei der medikamenteninduzierten Alopezie. Auf den ersten Blick wird der Haarausfall meist als ein kosmetisches Problem und nicht als Erkrankung angesehen. Besonders bei schwer betroffenen Patienten kann der Verlust des Haares jedoch zu erheblichen psychischen Problemen und Einschränkungen der Lebensqualität führen. Die therapeu- tische Situation ist für die meisten Patienten unbefriedigend. Jährlich werden mehrere Milliarden Euro für Medikamente und Kosmetika ausgegeben, um die Haarlosigkeit zu bekämpfen. Häufig werden Mittel von unseriösen Anbietern mit geringen Erfolgsaussichten angeboten.

Trotz der Komplexität der molekularen Prozesse, die im Haarfollikel stattfinden und Mechanismen der Haarfollikelmorphogenese, des Haarzyklus, der Pigmentierung und der Stammzellbiologie umfassen, konnten auf diesen Gebieten in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte erzielt werden. Die molekularen Pathomechanismen der Haarlosigkeit und des Haarausfalls sind jedoch nur in Grundzügen entschlüsselt. Die Klinik der monogenen isolierten Alopezien und Hypotrichosen sowie mögliche Diagnostikansätze sollen im Folgenden kurz dargestellt werden.

Monilethrix

1997 wurden für die Monilethrix (MIM #158000) und somit erstmals für eine Alopezie ursächliche Mutationen im Keratingenkluster identifiziert. Die Monilethrix ist klinisch charakterisiert durch eine variable dystrophische Alopezie der Kopfbehaarung mit präferenzieller Manifestation am Hinterkopf (Abb. 1a,b).

Sie kann lebenslang bestehen, sich aber in der Adoleszenz dauerhaft oder während einer Schwangerschaft sporadisch bessern. Die betroffenen Haare zeigen mikroskopisch spindelartige Kaliberschwankungen. Diese kommen durch eine Aneinanderreihung von elliptischen Knötchen mit normalem Haardurchmesser und dystrophischen Einschnürungen zustande mit der Tendenz, an diesen Konstriktionen zu brechen. Der Name leitet sich von der perlschnurartigen Veränderung am Haarschaft ab (lateinisch monile für Halskette, griechisch trichos für Haar). Als zusätzliche Symptome werden bei bis zu 90 % der Betroffenen eine follikuläre Hyperkeratose und in einzelnen Familien auch Nagelveränderungen beschrieben.

Ein ursächliches Gen ist KRT86 im Typ-II-Genkluster der basischen Keratine auf Chromosom 12q13. Später wurden für die Monilethrix auch Mutationen in KRT83 und KRT81 identifiziert. Mutationshotspots befinden sich in den terminalen Helixmotiven der in allen Keratinen identischen Rod-Domäne. Lange Zeit vermutete man, dass auch eine autosomal-rezessive Form der Monilethrix existiert, für die 2006 Mutationen im Desmoglein 4 (DSG4)-Gen identifiziert werden konnten. Dieses Gen ist auch für einen Hypotrichosis-Phänotyp ursächlich (s. u.).

Alopecia universalis congenitalis

Die Alopecia universalis congenitalis (AUC, auch Atrichia congenita genannt, MIM 209500 und MIM 203655) wird autosomal-rezessiv vererbt. Mit über 50 berichteten Familien gehört diese Form der Alopezie zu den häufigeren monogenen Alopezien. Mädchen und Jungen mit AUC zeigen ein unauffälliges Haar nach der Geburt und in den ersten Lebenswochen. Nur wenige Wochen postpartal, mit Beginn des ersten Haarzyklus, kommt es zu einer kompletten Alopezie der Kopf- und Körperbehaarung (Abb. 1c). Das Haar wächst nicht nach, dennoch werden vereinzelt Haare an Wimpern, Augenbrauen oder im Scheitelbereich beobachtet. Eine klinische Variante der AUC, die sog. papuläre Atrichie (APL), zeichnet sich durch das zusätzliche Auftreten von disseminierten Papeln aus, die besonders an Kopf, Hals und Extremitäten zu finden sind. Histopathologisch wurden sowohl intakte als auch fehlende Haarfollikel beschrieben. Zudem sind follikuläre Zysten mit keratinisiertem Material erkennbar.

Die AUC kann klinisch mit einer Form der Alopecia areata, der Alopecia universalis (AU), verwechselt werden. Ohne eine Biopsie können die AUC und die AU nur am klinischen Verlauf erkannt werden. Bei der AU beginnt die Alopezie meist mit kreisrunden kahlen Stellen und selten in den ersten Lebensmonaten.

Ende der 1990er-Jahre wurden für die AUC/APL das Hairless (HR)-Gen auf Chromosom 8p als ursächlich gefunden. Bis heute wurden über 50 Mutationen im HR-Gen identifiziert. Funktionelle Untersuchungen von HR lassen Rückschlüsse zu, dass HR als Transkriptionskorepressor fungiert und für den Haarzyklus, nicht aber für die Haarfollikelmorphogenese unerlässlich ist. Ein weiteres Gen, das auch am Haarzyklus beteiligt ist und einen direkten Interaktionspartner von HR darstellt, ist das Vitamin-D-(1,25-Dihydroxyvitamin D 3)-Rezeptor (VDR)-Gen. Mutationen in diesem Gen können zu einer Phänokopie der APL führen.

Das Gen für die Hypotrichosis Typ Marie Unna (MUHH, MIM #146550) wurde auch an den für HR bekannten Genort auf Chromosom 8p21 kartiert; HR konnte jedoch von mehreren Arbeitsgruppen als ursächliches Gen ausgeschlossen werden. MUHH ist eine autosomaldominante Form der Alopezie, die erstmals 1925 von der deutschen Dermatologin Dr. Marie Unna in einer sieben Generationen umfassenden Familie aus Norddeutschland beschrieben wurde, zahlreiche weitere Berichte über Familien mit MUHH folgten. Bereits bei der Geburt zeigen sich nur spärliche oder keine Augenbrauen, die Kopfbehaarung entwickelt sich in den ersten Lebensjahren meist unauffällig. Während der Kindheit fühlen sich die Haare drahtig, dick und glanzlos an. Ab der Pubertät tritt dann ein progredienter Haarverlust auf, der dem einer androgenetischen Alopezie ähnelt (Abb. 1d). Der Haarverlust kann milde verlaufen, aber auch zu einer kompletten Alopezie führen. Die Körper- und Schambehaarung sind in der Regel spärlich ausgeprägt oder nicht vorhanden. Licht- und elektronenmikroskopische Aufnahmen zeigen eine abnorme Haarstruktur mit Abflachungen, unregelmäßigen Drehungen und Knicken. Histologisch lässt sich eine verminderte Anzahl von Haarfollikeln in Verbindung mit einer follikulären Fibrose nachweisen.

Erst zehn Jahre nach der Kartierung wurden Loss-of-function-Mutationen in U2HR, einem inhibitorischen „open reading frame“ (ORF) im 5‘UTR des HR-Gens, als ursächlich für die MUHH identifiziert. Es wird vermutet, dass U2HR als negativer Regulator des HR-Gens dient und Mutationen einen Funktionszugewinn („gain-of-function“) verursachen, der zu einer vermehrten Translation des HR-Gens führt.

Isolierte Hypotrichosis (simplex)

In den letzten Jahren wurden verschiedene klinische Phänotypen beschrieben, die als Leitsymptom eine Hypotrichose am Kopf und/ oder Körper haben und sich im klinischen Phänotyp nur geringfügig unterscheiden. In früheren Arbeiten wurde dieser Phänotyp als Hypotrichosis simplex (HS) bezeichnet, während in den letzten Jahren weltweit die verschiedensten Begriffe benutzt wurden („hereditary hypotrichosis“, „hypotrichosis“, „localized hypotrichosis“ etc.), die bis heute keine einheitliche Verwendung gefunden haben.

Im engeren dermatologischen Sinn wird eine Hypotrichosis nur dann als „simplex“ bezeichnet, wenn keine strukturellen Defekte am Haarschaft bestehen. Bei allen hereditären Formen der Hypotrichosis (simplex) beobachtet man eine (nahezu) vollständige Penetranz und ein vom Geschlecht unabhängiges klinisches Bild.

Die HS ist klinisch und genetisch heterogen, sowohl ein autosomal-dominanter als auch ein autosomal-rezessiver Erbgang wurden beschrieben. Das Haar ist bei den Hypotrichosen in der Regel zur Geburt und in den ersten Lebensjahren normal entwickelt. Je nach Form zeigt sich ab dem Kleinkindalter bzw. Vorschulalter ein gradueller, diffuser Haarausfall, der progressiv ist und bis Ende der 2. Lebensdekade zu einem Verlust der kompletten Kopfbehaarung führen kann (Abb. 1e,f). Die restliche Körperbehaarung, Augenbrauen, Augenwimpern und Bartwuchs können unauffällig oder betroffen sein, eine erhebliche interfamiliäre Variabilität ist möglich.

Für die autosomal-dominant vererbte HSS („HS of the scalp“), eine auf die Kopfhaut begrenzte Form, konnten wir Corneodesmosin (CDSN) als verantwortliches Gen identifizieren. Alle drei bislang bekannten Mutationen sind Stopp-Mutationen und in einem Bereich von 40 Aminosäuren geklustert, was mit einem dominant-negativen Effekt des trunkierten Proteins auf das Wildtypprotein zu vereinbaren ist.

CDSN ist ein spätes epidermales Differenzierungsglykoprotein, das funktionell als Keratinozytenadhäsionsmolekül eine wichtige Rolle spielt. Histologische und immunhistologische Analysen an Kopfhautbiopsien von Patienten zeigten eine Anhäufung der trunkierten Form von CDSN in der dermalen Papille und in der Peripherie abortiver Haarfollikel in Aggregatform. Inzwischen konnten wir zeigen, dass die Proteinaggregate toxisch auf Keratinozyten wirken und HSS der Gruppe der Amyloidosen zugeordnet werden kann. Drei weitere Gene wurden in den vergangenen Jahren für HS identifiziert: „adenomatosis polyposis down-regulated 1“ (APCDD 1), „small nuclear ribonucleoprotein E“ (SNRPE) und RPL21.

Eine Mutation (p.Leu9Arg), die in der Signalpeptiddomäne von APCDD 1 lokalisiert ist, wurde in vier unverwandten Familien berichtet. Die Betroffenen zeigen eine typische Form der HS wie oben beschrieben. APCDD 1 ist ein Glykoprotein, mit einer starken Expression im Haarfollikel und unterdrückt Funktionen im WNT-Stoffwechselweg.

SNRPE ist ein Protein, das in Prozesse des Splicings involviert ist. Klinisch ist interessant, dass die Patienten einen höchst variablen Phänotyp zeigen (von milder bis kompletter Alopezie), und besonders auffallend sind spärliche bis keine Augenbrauen (Abb. 1f). Zwei Mutationen wurden bislang bei drei unverwandten Patienten berichtet.

Für autosomal-rezessive Formen der HS wurden in den letzten Jahren mehrere Gene identifiziert. Hierzu zählen DSG4, Lipase H (LIPH) und der G-Protein-gekoppelte Rezeptor P2RY5 (inzwischen als LPAR6 bezeichnet).

Bei einer Subform der HS (MIM #611452) gelang uns die Identifizierung des Gens P2RY5. Bei dieser Form beginnt der Haarausfall im Alter von drei bis sechs Jahren und führt zu einer fortschreitenden Ausdünnung des Kopfhaares. Die Körperbehaarung wird bei älteren Betroffenen als spärlich beschrieben. Hier wurden Mutationen in P2RY5 identifiziert.

Durch die Identifizierung des natürlichen Liganden oleoyl-L-a-Lysophosphatid säure (LPA) konnte p2y5 der Familie der LPA-Rezeptoren zugeordnet werden. Mutationen im selben Gen zeigen noch einen weiteren Phänotyp, sog. Wollhaare, für den dicht gekräuseltes Haar beschrieben wird, welches entweder distinkt oder in Kombination mit einer Hypotrichose beschrieben wird. Bislang wurden über das gesamte Gen verteilt verschiedene Mutationen für beide Phänotypen beschrieben. Eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation gibt es nicht, um den Wollhaar- von dem HS-Phänotyp molekulargenetisch zu differenzieren. Diese Patienten können klinisch auch nicht von den im nächsten Abschnitt genannten Patienten mit Mutationen im LIPH-Gen unterschieden werden. Für Wollhaare und Hypotrichosis wurden vereinzelt auch autosomal-dominante Mutationen in KRT74 und KRT71 beschrieben.

2006 wurden für eine erbliche Form der Hypotrichosis (MIM #604379) Mutationen in LIPH in 50 Familien aus der Wolga-UralRegion identifiziert. Die Betroffenen zeigen ein gestörtes Haarwachstum der Kopf- und Körperbehaarung von Geburt an mit dicht gekräuseltem Haar und progressivem Haarausfall (Abb. 1g). Histopathologische Untersuchungen zeigen eine abnormale Haarfollikelmorphologie und -dystrophie sowie brüchiges Haar. In der betroffenen russischen Bevölkerung wurde eine Deletion im LIPH-Gen auf Chromosom 3q27 identifiziert, die durch eine durch Retroposons vermittelte Rekombination zustande kommt. In nachfolgenden Berichten wurden hauptsächlich Deletionsmutationen, aber auch Duplikationen und Missense-Mutationen berichtet. Das LIPH-Gen kodiert für die PhospholipaseLipase H, ein Enzym, das die Produktion bioaktiver Lipide reguliert und Phosphatidsäure in LPA umwandelt. Mit der Identifikation von LPA als Ligand von LPAR6 konnten wir den Rezeptor ausmachen, der die Wirkung von LPA in die Zelle hinein vermittelt, und damit einen neuen Signaltransduktionsweg erschließen.

Betroffene mit Mutationen im DSG4-Gen zeigen eine Hypotrichose, die sich vor allem an Kopfhaar, Stamm und Extremitäten manifestiert und weniger die Gesichts-, Axel- und Schambehaarung betrifft. Die Haare sind brüchig und fühlen sich rau und drahtig an. Teils finden sich spitz zulaufende Haarenden und Auftreibungen am Haarschaft. Das spärliche Haarwachstum kann an der Kopfhaut von Juckreiz, Rötung und follikulärer Hyperkeratose begleitet sein.

Mutationen im DSG4-Gen wurden bislang überwiegend in der pakistanischen Bevölkerung gefunden, die häufigste beschriebene Mutation ist eine große intragenische Deletion der Exone 5–8. Sequenzmotive in dieser Region sind kritisch für eine intakte Zell-Zell-Adhäsion. DSG4 gehört zum desmosomalen Cadherin-Genkluster und ist somit hauptverantwortlich für die Keratinozyten-Zell-Adhäsion und die Koordination der Transition von Proliferation zur Differenzierung im Haarfollikel.

Keine Therapie in Sicht

Therapeutisch ist die Situation bei den monogenen Alopezien sehr unbefriedigend. Das einzige Hilfsmittel ist derzeit eine Perücke.

Für Strukturproteine (Keratine), Adhäsionsproteine (Cadherine, Desmogleine oder Corneodesmosin) sowie Transkriptionsfaktoren (HR, Vitamin-D-Rezeptor) wurden bislang keine Konzepte dargestellt, die in absehbarer Zeit auf eine Therapie hoffen lassen. Derzeit stellt nur der G-Protein-gekoppelte Rezeptor LPAR6 eine mögliche Grundlage für einen Therapieansatz dar, da G-Protein-gekoppelte Rezeptoren häufig als Angriffspunkte für Medikamente in der Pharmaindustrie eingesetzt werden und sich mit der Identifizierung des Liganden Möglichkeiten zur Entwicklung neuer Wirkstoffe ergeben könnten. In den vergangenen Jahren konnte durch die Identifikation mehrerer Gene (Tab. 1) ein großer Erkenntniszuwachs im Bereich der Haarfollikelbiologie erreicht werden. Dennoch sind immer noch viele Patienten ohne Diagnose und vor allem ohne Therapie.

Allerdings darf die Diagnosestellung nicht unterschätzt werden (Abb. 2). Aus einer klaren Diagnose ergibt sich für die Eltern bzw. für die Betroffenen eine genaue Information zur Erkrankung (etwa weitere Symptome und weitere Entwicklung) und zum Wiederholungsrisiko.

Bei vielen Patienten, die molekulargenetisch auf die bislang bekannten Gene untersucht wurden, konnte keine Mutation identifiziert werden. Da sie entweder sporadische Fälle waren oder nur wenige Familienmitglieder betroffen waren, war die Identifikation eines neuen Gens nur bedingt möglich. Die moderne Technologie der Exomsequenzierung (Sequenzierung aller bekannten Gene in wenigen Wochen) bietet den Vorteil, dass auch die Analyse kleiner Familien und sporadischer Fälle möglich geworden ist und die Sequenzierung mehrerer von derselben Erkrankung Betroffener aus verschiedenen Familien unmittelbar zur Genidentifizierung führen kann. Insofern wird in den kommenden Jahren die Identifizierung einiger neuer Gene erwartet.

Eine interessante Beobachtung konnte in den letzten Jahren mit der Identifizierung neuer Gene für Hypotrichosen gemacht werden. Sich daraus ableitende Phänotypen kombinieren manchmal strukturelle Defekte am Haarschaft mit Alopeziephänotypen. Weitere Untersuchungen werden zeigen, inwieweit Haarschaftanomalien und Alopezien in Zusammenhang stehen.

Die Aufarbeitung der komplexen Prozesse des Haarwachstums wird noch Jahre in Anspruch nehmen. Letztendlich wird jedoch jedes neu identifizierte Alopezie-Gen einen kleinen Baustein zur komplizierten und bislang nur in ihren Grundzügen verstandenen Biologie des Haarwachstums beitragen (Abb. 3) und später auch zu neuen Therapieentwicklungen führen können.

Prof. Dr. Regina C. Betz ist Fachärztin für Humangenetik am Institut für Humangenetik, Biomedizinisches Zentrum, der Uni Bonn.

Die Originalarbeit „Alopezien und Hypotrichosen im Kindesalter - Klinik und Diagnostik“ mit sämtlichen Literaturangaben ist erschienen in der Zeitschrift „Der Hautarzt“ 2014, DOI 10.1007/s00105-013-2714-y, © Springer Verlag

 

150.000

Kopfhaare haben blonde Menschen durchschnittlich, Schwarzhaarige 100.000 und Rothaarige 90.000. Pro Tag verlieren wir 60 bis 100 Haare.

 

 

Der beste Schutz gegen Haarausfall ist eine Glatze.

Telly Savalas

US-amerikanischer Schauspieler

 

Warum fallen den Männern die Haare früher aus als den Frauen?

Weil sie sich mehr den Kopf kratzen müssen.

Gottlieb Moritz Saphir

österreichischer Satiriker

Regina Betz

, Ärzte Woche 7/2017

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