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© mashabuba / Getty Images / iStock
 
Immunologie 13. Februar 2017

Mäuse auf Prionenentzug

Britische Forscher wollen eine Antikörpertherapie gegen Prionerkrankungen klinisch prüfen. Tierexperimente lassen hoffen, dass sich damit die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit stoppen lässt.

Nach der BSE-Krise in Großbritannien ist die große menschliche Katastrophe ausgeblieben. Doch immerhin 177 Personen sind seitdem an der neuen Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK) gestorben. Gleichzeitig steigt die Inzidenz von sporadischen CJK-Fällen: So erkranken derzeit rund 100 Personen pro Jahr in Großbritannien an dieser rasch voranschreitenden tödlichen Neurodegeneration – viermal mehr als noch vor zwei Dekaden, erläutert Professor John Collinge von der Universität in London.

Er sieht vor allem eine bessere Diagnostik hinter diesem Anstieg, allerdings sei nicht auszuschließen, dass künftig weitere CJK-Fälle als Folge der BSE-Exposition auftreten. Daher seien wirksame Therapien gegen die schwammartige Zersetzung des Gehirns notwendig.

Dem Team um Collinge gelang es in den vergangenen Jahren die Krankheit in Tiermodellen erfolgreich zu stoppen. Zunächst konnten die Forscher zeigen, dass eine Ausschaltung des pathogenen Prionproteins in Mäusen die Krankheit verhindert. Dazu erzeugten sie transgene Mäuse, bei denen sich das Gen für das Prionprotein zu einem bestimmten Zeitpunkt herausschneiden ließ. Inokulierten die Forscher die Mäuse mit pathogenen Prionen und schalteten erst einige Zeit später das Priongen aus, blieben sie trotzdem gesund, zudem waren die Tiere in der Lage, bereits entstandene Schäden im Gehirn wieder zu reparieren. Ohne die Exzision des Priongens erkrankten die Tiere und starben rasch. Dieser Versuch zeigte, dass die Krankheitsprogression zum Stillstand kommt, wenn das körpereigene Prionprotein entzogen wird. Wäre das nicht der Fall – würde die Krankheit einmal angeschoben also unabhängig vom vorhandenen Prionprotein voranschreiten – dann wäre eine Therapie gegen Prionproteine bei erkrankten Patienten wenig aussichtsreich. Ein solches Phänomen ist bei Alzheimer-Demenz zu beobachten: Bei bereits erkrankten Patienten scheint Beta-Amyloid nicht mehr nötig zu sein, um die Neurodegeneration voranzutreiben.

Anti-Amyloid-Wirkstoffe, so die derzeitige Hypothese, sind aus diesem Grund bei Alzheimer-Patienten nicht mehr wirksam. Im nächsten Schritt entwickelte das Forscherteam monoklonale Antikörper gegen das Maus-Prionprotein, die das normale Prionprotein stabilisieren sollten und so verhindern, dass die Proteine von pathogenen Prionen rekrutiert werden. Das sollte die Kettenreaktion im Gehirn stoppen, bei der normales Prionprotein in die pathogene Form umgewandelt wird. Tatsächlich konnten sie so die Prionpropagation im Mausgehirn stoppen. In okulierten sie Mäuse mit pathogenen Prionen, lebten diese rund 200 Tage, wenn sie nicht behandelt wurden. Erhielten sie bei ersten klinischen Symptomen die monoklonalen Antikörper, erreichten sie die übliche Lebensspanne von rund 600 Tagen.

Wechselwirkung mit Beta-Amyloid

Mittlerweile haben die Forscher eine humanisierte Form des Mäuse-Prionprotein-Antikörpers mit der Bezeichnung PRN 100 hergestellt [Klyubin I et al. J Neurosci 2014; 34: 6140 45; bit.ly/2knK4sZ ] der bald bei sporadischer CJK geprüfterden könnte. Noch ist nicht sicher, ob eine intravenöse Applikation genügt oder ob der Antikörper intrathekal verabreicht werden muss. Nach Ansicht von Collinge könnten solche Antikörper vielleicht auch bei Alzheimer hilfreich sein. So scheint es Wechselwirkungen zwischen toxischen Beta-Amyloid-Oligomeren und Prionprotein zu geben. In einem Experiment inokulierten die Forscher Ratten mit löslichen Extrakten aus dem Gehirn von Alzheimer-Patienten, was zu charakteristischen, Alzheimer-ähnlichen Nervenschädigungen führt. Diese ließen sich verhindern, wenn die Forscher die Tiere mit dem PRN100-Antikörper behandelten.

Der dem sogenannten Rinderwahnsinn (BSE) beim Menschen entsprechende Erreger der modernen Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit ist in Großbritannien weiter verbreitet als bislang vermutet: Eine Londoner Studie, die in der jüngsten Ausgabe des „British Medical Journal“ veröffentlicht wird, deutet darauf hin, dass bei den Briten jeder 2000. Bürger den Erreger in sich trägt, selbst wenn die wenigsten bislang die Krankheit entwickelten. Das Forscherteam kam zu dieser Hochrechnung, indem die herausoperierten Organe nach 32.441 Blinddarm-Operationen untersucht wurden.

springermedizin.de, Ärzte Woche 7/2017

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