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Bei antikoagulierten Patienten kann aufgrund von Notfallmaßnahmen eine rasche Aufhebung der Wirkung von oralen Antikoagulanzien notwendig werden. Für Dabigatran ist nun als einziges NOAK das Antidot Praxbin® verfügbar, das zur sofortigen Aufhebung der gerinnungshemmenden Wirkung innerhalb weniger Minuten führt (Ref mit Glund ASH 2014).

 
Kardiologie 25. Jänner 2016

SB: Wenn notwendig, Antikoagulation schnell und sicher aufheben

Antagonisierung: Mit Praxbind® ist das erste spezifische Antidot für ein NOAK in Europa zugelassen. Bei Komplikationen und Notoperationen wirkt es innerhalb von Minuten.

Was vor über 60 Jahren mit dem Einsatz des Medikaments Warfarin begann, das ursprünglich als Rattengift eingesetzt wurde, ist heute im klinischen Alltag nicht mehr wegzudenken. Die orale Antikoagulation, jahrzehntelang dominiert von Vitamin-K-Antagonisten, wird immer stärker von der Gruppe der NOAKs geprägt, weil sich sowohl seitens der Wirkung als auch des Risikoprofils immer besser belegte Vorteile zeigen. Mit der kürzlich erfolgten Zulassung eines spezifischen Antidots für Dabigatran1 ist eines der stärksten Gegenargumente für den Einsatz von NOAKs vom Tisch.

Obwohl sie gar nicht mehr so neu sind, dürfen sie immer noch (oder schon wieder) NOAKs genannt werden, die oralen Antikoagulanzien. Das „N“ im Akronym steht nun eben nicht mehr für „Neue“, sondern für „Nicht-Vitamin K“. Eine klare Empfehlung zum Einsatz von NOAKs2 gibt es für die Indikation des nicht- valvulären Vorhofflimmerns (VHF), das Prim. Dr. Prof. Kurt Huber von der 3. Medizinischen Abteilung mit Kardiologie, Wilhelminenspital, Wien,als durch alle anderen Ursachen außer Mitralstenose ausgelöstes VHF zusammenfasst. Was jedoch den Klassiker der oralen Antikoagulation VKA3 anlangt, ist es trotz der jahrzehntelangen Erfahrung in der Anwendung der Substanz „immer wieder schwierig, die Patienten im therapeutischen Bereich zu halten“, bestätigt Huber, und verweist auf unzuverlässige Einnahmegewohnheiten, Einfluss der aufgenommenen Nahrung (Vitamin-K-Gehalt) und Interaktionen mit anderen Arzneimitteln. Im klinischen Alltag sind folgerichtig denn auch nur etwa 40 Prozent der Patienten im therapeutischen INR-Bereich – und selbst dann gegen ein Insultereignis nicht hundertprozentig geschützt, wie Huber betont.

Dass hierzulande noch immer rund 30 Prozent der VHF-Patienten mit Acetylsalicylsäure (ASS) behandelt werden, führt Huber auf den weit verbreiteten Irrglauben zurück, ASS wäre sicherer, weil es weniger Blutungen verursacht. Dank NOAKs profitieren bereits viele Patienten von einer Antikoagulation, trotzdem gäbe es noch immer einen erheblichen Teil nicht oder unzureichend therapierter Patienten.

Schlaganfallrisiko reduzieren

Vorrangiges Ziel der Therapie mit oralen Antikoagulanzien ist die Reduktion des Schlaganfallrisikos. Wie dringlich das ist, verdeutlicht die Tatsache, dass in Österreich rund 4.500 Menschen jährlich einen durch Vorhofflimmern ausgelösten Insult erleiden, wie OÄ Dr. Julia Ferrari, Abteilung für Neurologie, Neurologische Rehabilitation und Akutgeriatrie, KH Barmherzige Brüder, Wien, bestätigt. Immer noch ist die größte Sorge des Arztes beim antikoagulierten Patienten dessen Blutungsrisiko. Aus seiner klinischen Erfahrung wie auch aus Studiendaten ist Huber vom deutlich geringeren Risiko der NOAKs für intrakranielle Hämorrhagien gegenüber Vitamin-K-Antagonisten überzeugt. Tendenziell häufiger würden gastrointestinale Blutungen auftreten, die aber vergleichsweise deutlich besser behandelbar seien.

Wirksamkeit und Sicherheit von Dabigatran in der Verhinderung von Schlaganfällen und systemischen Embolien wurde im Rahmen der RE-LY®-Studie evaluiert4,5. Dabigatran 150 mg zweimal täglich wird als einziges NOAK mit um 24 Prozent weniger ischämischen Schlaganfällen genannt4,5,6,7,8, die die Mehrzahl der VHF-bedingten Schlaganfälle ausmachen. Im Vergleich zu Warfarin zeigte sich für Dabigatran in der Dosierung 150 mg zweimal täglich ein deutlich geringeres Risiko für ischämische und hämorrhagische Insulte, bei zweimal 110 mg Dabigatran wurden nur die hämorrhagischen Insulte reduziert.4,5 Insgesamt traten mit Dabigatran weniger Blutungen auf als unter Warfarin, unter der Dosierung von 110 mg zweimal täglich zeigte sich gegenüber Warfarin ein signifikant reduziertes Auftreten von schweren und lebensbedrohlichen Blutungen.4,5 Darüber hinaus gibt es zu Dabigatran auch Langzeitdaten9.

Für Huber sei zudem noch nicht die Frage ausdiskutiert, ob orale Antikoagulation sicherer bei ein- oder zweimal täglicher Gabe wäre. Schwankungen in den zu hohen Bereich erhöhten immerhin das Blutungsrisiko, bei zu niedrigen Spiegeln steige wiederum das Insultrisiko.10 Deswegen tendiere Huber persönlich eher dazu, die zweimalige Gabe zu bevorzugen, da bei vergessener Medikamenteneinnahme „Versorgungslöcher“ bei einmal täglicher Dosierung größer seien.

In Folge der RE-LY®-Studie war Dabigatran vorgeworfen worden, es würde ein höheres Risiko für Myokardinfarkt bergen als Warfarin. Freilich war der Unterschied nicht signifikant.4,5 Eine große Registerstudie11 aus Versicherungsdaten in den USA analysierte und publizierte12 die Ergebnisse aus der klinischen Anwendung von Dabigatran und bestätigte im Wesentlichen die Ergebnisse von RE-LY®. Allerdings zeigte sich, dass die Real-World-Ergebnisse der Anwendung von Dabigatran auch für den Myokardinfarkt ein tendenziell geringeres Risiko ausweisen.

Stark schwankende INR-Werte

Trotz aller Vorteile der Substanz empfiehlt Huber, die Umstellung von antikoagulierten Patienten auf Dabigatran nicht automatisch vorzunehmen, sondern nur bei stark schwankenden INR-Werten. Für Neueinstellung ist die Dosierung 150 mg zweimal täglich zu bevorzugen, sofern die Patientencharakteristika dies zulassen. Bei Vorliegen von Risikofaktoren wie hohes Alter (über 80), reduzierte Nierenfunktion, Komedikation mit Thrombozytenaggregationshemmer oder Isoptin oder generell erhöhtem Blutungsrisiko ist auf die Dosis zweimal 110 mg einzustellen. Weil alles in allem betrachtet infolge der wiederholt notwendigen INR-Kontrollen Vitamin-K-Antagonisten höhere Behandlungskosten verursachen, geht auch aus gesundheitsökonomischen Gründen die Tendenz in der Neuverschreibung immer stärker in Richtung der per se teureren NOAKs. OA Dr. Wolfgang Sturm, Universitätsklinik für Innere Medizin I, Medizinische Universität Innsbruck, bekräftigt: „Aus Risikogründen – mit Ausnahme bestehender Kontraindikationen – gibt es heute kein Argument mehr für Vitamin-K-Antagonisten.“

Idarucizumab, das erste Antidot

Vor allem zu Beginn ihres klinischen Einsatzes wurde den NOAKs die fehlende Möglichkeit zur Antagonisierung vorgeworfen. Nun ist mit Idarucizumab1 das erste spezifische Antidot in Form eines monoklonalen Antikörperfragments für Dabigatran zugelassen worden und hebt dessen Wirkung binnen Minuten vollständig auf.

Prof. Dr. Pabinger-Fasching, Klinische Abteilung für Hämatologie und Hämostaseologie, Universitätsklinik für Innere Medizin I, AKH Wien, betont, dass im klinischen Alltag ein Antidot zum Glück selten gebraucht wird, weil es unter Dabigatran seltener zu schweren Blutungskomplikationen kommt. Wenn doch, so sprechen diese auf allgemeine supportive Maßnahmen und Absetzen gut an. Dennoch seien unaufschiebbare invasive Eingriffe und lebensbedrohliche Blutungen eine klinische Realität, der nun effizienter begegnet werden könne. Zumal hier bisher bezüglich des Managements Unsicherheit herrschte.

Dabigatran hat eine hohe Bindungsaffinität zu Idarucizumab und wird so binnen Minuten vollständig aus dem System eliminiert, sogar aus gebundenen Formen heraus gelöst. Bisher gibt es keine Hinweise auf Nebenwirkungen oder immunogene Effekte13, vor allem keine prothrombotische Wirkung, wie das beim klassischen Akutmanagement lebensbedrohlicher Situationen unter NOAKs durch Gerinnungsfaktorgabe der Fall ist. Die renale Elimination erfolgt sehr rasch.

Für den Bereich der Anästhesie sieht Prim. Prof. Dr. Sybille Kozek-Langenecker, Abteilung für Anästhesie- und Intensivmedizin, Evangelisches Krankenhaus, Wien, als Hauptindikationen des Antidots die lebens- und organbedrohliche Blutung unter Dabigatran sowie die präoperative Optimierung von Patienten für unaufschiebbare, blutungsriskante Eingriffe. Prim. Doz. Dr. Philip Eisenburger, Notaufnahme, Wilhelminenspital Wien, betont: „Antikoagulation ist eine nützliche Sache. Für die Notaufnahme ist es für alle Therapien, die großen Schaden anrichten können, unverzichtbar, eine Möglichkeit zu haben, wie wir da wieder rauskommen. Dabigatran können wir nun rasch eliminieren, wenn es Schwierigkeiten macht.“

Referenzen:

1 Fachinformation Praxbind®

2 Camm AJ. et al. Eur Heart J. 2012 Nov;33(21):2719–47. doi: 10.1093/ eurheartj/ehs253. Epub 2012 Aug 24

3 Marcumar®

4 Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2009 Sep 17; 361(12):1139–51.

doi: 10.1056/ NEJMoa0905561.

Epub 2009 Aug 30

5 Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2010 Nov 4; 363(19):1875–6

doi: 10.1056/NEJMc1007378

6 Patel MR et al. N Engl J Med 2011, 365: 883–891

7 Granger CB et al. N Engl J Med 2011, 365: 981–992

8 Giugliano RP et al. N Engl J Med 2013, 369: 2093–104

9 Connolly SJ et al. Circulation. 2013 Jul 16;128(3):237–43. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.112.001139. Epub 2013 Jun 14

10 Vrijens B, Heidbuchel V Europace, 2015, 17: 514–523

11 FDA Drug Safety Communication: http://1.usa.gov/1lJ0g5i

12 Graham DJ et al.Circulation. 2015 Jan 13; 131(2):157–64 doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA. 114.012061. Epub 2014 Oct 30

13 Pollack CV Jr et al. N Engl J Med. 2015 Aug 6; 373(6):511–20 doi: 10.1056/NEJMoa1502000. Epub 2015 Jun 22

Quelle: Vorträge im Rahmen der Veranstaltung 7th Anticoagulation Forum, 28. November 2015 in St. Wolfgang, Salzburg

Praxbind®: Reversierung von Dabigatran innerhalb weniger Minuten

Claudia Mainau, Ärzte Woche 4/2016

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