Mitochondrien

Mitochondrien kommen als Organellen in fast allen Zelltypen des menschlichen Körpers vor. Mitochondriale Erkrankungen können als eine Gruppe chronischer, genetisch bedingter Störungen definiert werden, die durch eine Funktionsstörung der Mitochondrien verursacht werden. Mitochondriale Erkrankungen umfassen Myopathien, Enzephalomyopathien und multisystemische Erkrankungen, die durch mitochondriale oder nukleäre DNA-Defekte verursacht werden. Darüber hinaus hat sich herausgestellt, dass die mitochondriale Dysfunktion eine wichtige Rolle bei der Pathogenese einer Reihe von Krankheiten spielt, darunter neurodegenerative Erkrankungen (Parkinson‑, Alzheimer- und Huntington-Krankheit), Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebs, Immunität und sogar der Alterungsprozess. Diese Erkenntnisse haben die frühere Auffassung infrage gestellt, dass mitochondriale Erkrankungen auf solche beschränkt sind, die (direkt oder indirekt) die Proteine der Atmungskette betreffen. Im Folgenden sollen einige wesentliche Aspekte zur Struktur, Funktion und Genetik der Mitochondrien aufgezeigt werden [1].

Eine nicht unumstrittene Hypothese besagt, dass die Mitochondrien von aeroben Bakterien abstammen, die vor mehr als einer Milliarde Jahren in die protoeukaryontische Zelle eingedrungen sind und mit ihr in einer symbiotischen Beziehung gelebt haben, indem sie Energie in Form von Adenosintriphosphat (ATP) für den Aufenthalt austauschten [2]. Mit Ausnahme von Erythrozyten enthält jede menschliche Zelle im Durchschnitt Hunderte bis Tausende von Mitochondrien. Mitochondrien haben vier Hauptkompartimente:

Mitochondrien sind intrazelluläre Organellen, die für den aeroben Stoffwechsel und die Energieerzeugung durch oxidative Phosphorylierung, die von der Atmungskette durchgeführt wird, unerlässlich sind. Mitochondrien sind jedoch nicht nur die ATP-produzierenden „Kraftwerke“ der Zelle. Mitochondrien sind an mehreren anderen Stoffwechselwegen beteiligt, darunter die β‑Oxidation, der Citratzyklus und die Synthese von Eisen-Schwefel-Clustern. Darüber hinaus erhalten, replizieren und transkribieren Mitochondrien ihre eigene DNA und übersetzen Boten-RNA (mRNA) in Proteine. Der Import und der Zusammenbau von Proteinen sind ebenfalls wichtige mitochondriale Funktionen, da die meisten Proteine, die die Mitochondrien benötigen, von der Nukleus-DNA codiert und im Zytosol transkribiert werden. Daneben sind weitere Funktionen der Mitochondrien bei der Apoptose, der Produktion reaktiver Sauerstoffspezies, der Kalziumhomöostase, der Aufrechterhaltung der Lipidmembran und der Immunität beschrieben worden.

Mitochondrien stehen unter der doppelten Kontrolle von mitochondrialer und nukleärer DNA [3, 4]. Mitochondrien verfügen über eine eigene Maschinerie zur Replikation, Erhaltung, Transkription und Translation der mitochondrialen DNA. Von den schätzungsweise 1700 Proteinen, die für die mitochondriale Funktion erforderlich sind, werden nur 13 Proteine, 22 Transfer-RNAs und 2 ribosomale RNAs von der mitochondrialen DNA codiert. Die übrigen Proteine, die für die mitochondriale Funktion erforderlich sind, werden von der Nukleus-DNA codiert, im Zytosol transkribiert und übersetzt und dann in die Mitochondrien importiert.

Früher glaubte man, dass Störungen der Nukleus-DNA eher in der Kindheit auftreten, während Störungen der mitochondrialen DNA (ob primär oder sekundär zu Anomalien der Nukleus-DNA) eher in der späten Kindheit oder im Erwachsenenalter auftreten. Inzwischen ist jedoch klar, dass sowohl mitochondriale als auch nukleäre DNA-Störungen während des gesamten Lebens auftreten können [5]. Schätzungen aus Nordengland deuten darauf hin, dass die Prävalenz von Störungen der mitochondrialen DNA und der Nukleus-DNA bei 20 bzw. 2,9 pro 100.000 Personen liegt [6]. Insgesamt bedeutet dies eine Prävalenz von 1 zu 4300 für mitochondriale Erkrankungen, die entweder durch mitochondriale oder nukleäre Mutationen verursacht werden.

Während das Nukleusgenom diploid ist und nur zwei homologe Kopien jedes Chromosoms enthält (eine väterliche und eine mütterliche), ist das mitochondriale Genom polyploid und enthält 1 bis 10 identische Moleküle der mitochondrialen DNA in seiner Matrix. Diese variable Kopienzahl in Verbindung mit der variablen Anzahl von Mitochondrien in jeder Zelle hat wichtige Auswirkungen auf die phänotypische Ausprägung einer Mutation. Die mitochondriale DNA weist aufgrund des Fehlens von Histonen und der Schädigung durch Sauerstoffradikale eine hohe Mutationsrate auf [7, 8]. Eines der markantesten Merkmale der mitochondrialen DNA ist die mütterliche Vererbung. Bei der Befruchtung einer Eizelle bringt das Spermium nur eine geringe Menge an Mitochondrien mit, etwa 100-mal weniger als die Eizelle [9]. Eine befruchtete Eizelle besitzt also Mitochondrien, die überwiegend von der Mutter stammen, sodass der mitochondriale Genotyp im Wesentlichen nur durch die Mutter übertragen wird.

Mitochondriale Erkrankungen können autosomal-rezessiv, autosomal-dominant, mütterlicherseits, X‑chromosomal oder sporadisch vererbt werden und können in jedem Alter auftreten. Mitochondriale Erkrankungen zeichnen sich durch eine große phänotypische und genetische Heterogenität aus.