Die in den letzten Jahren stark wachsende Zahl immunmodulatorischer Therapien zur Behandlung entzündlich-rheumatischer Erkrankungen stellt einen enormen Fortschritt in der Versorgung dar. Zugleich wird das Therapiemanagement zunehmend herausfordernd, vor allem spezielle Patientengruppen werden in randomisierten kontrollierten Studien (RCT) oftmals nicht adäquat präsentiert oder erfüllen von vornherein Ausschlusskriterien.
Nicht zuletzt die steigende Inzidenz gewisser Erkrankungen und die zunehmende „awareness“ dieser erklärt die hohen Verschreibungszahlen moderner immunmodulatorischer Basistherapien. So ist z. B. Humira (Adalimumab, AbbVie, IL, USA) in den letzten Jahren das umsatzstärkste Medikament weltweit und wurde zuletzt nur von Comirnaty (BNT162b2, Pfizer, NY, USA) übertroffen.
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Zwangsläufig sehen sich auch ÄrztInnen anderer Spezialisierungen oftmals mit der Situation konfrontiert, Basistherapien unterbrechen oder mit den betreuenden RheumatologInnen Rücksprache halten zu müssen. Trotz einer Vielzahl an neuen Medikamenten und hohen Verschreibungszahlen mangelt es bei vielen Medikamenten an Daten für spezielle Konstellatonen (Infekt, Impfung etc.), sodass oftmals individuelle Therapieentscheidungen getroffen werden müssen.
Dieser Artikel soll einen Überblick über diese „speziellen“ Konstellationen, in denen eine Therapiepause notwendig wird, geben und somit KlinikerInnen bei der Entscheidungsfindung unterstützen. Folgende Situationen können ein Unterbrechen der Therapie bedingen:
-
perioperativ,
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Infektionen,
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Medikamentennebenwirkungen/Wechselwirkungen,
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perivakzinal,
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präkonzeptionell/Schwangerschaft/Stillzeit.
Perioperativ
Die Sorge einer perioperativen Komplikation unter Fortführung der antirheumatischen Basistherapie rührt aus Zeiten fehlender, kortisonsparender Therapien und damit einhergehender Wundheilungsstörungen sowie Infekte. Allerdings ist bei den meisten modernen Therapien die Datenlage unzureichend, um eine valide Aussage über das postoperative Infektrisiko treffen zu können. Die meisten Daten liegen für orthopädische Totalendoprothesenkohorten vor. Aus diesen Kohorten werden die meisten perioperativen Situationen extrapoliert, was angesichts der Schwere und dramatischer Konsequenzen periprothetischer Gelenksinfektionen angemessen zu sein scheint. So konnte in einer großen retrospektiven Analyse von Versicherungsdaten mit 68.000 Patienten aus den USA ein deutlich höheres Risiko für Infektion und stationäre Wiederaufnahme bei Patienten mit inflammatorischen Arthropathien nach Hüft-Totalendoprothese gezeigt werden [1].
Ähnlich der Infektanfälligkeit bei moderater bis hoher Krankheitsaktivität zeigt sich auch das Risiko für perioperative Infekte proportional zur Höhe der Krankheitsaktivität. Aus diesem Grund ist eine stringente Einstellung der Grunderkrankung präoperativ wichtig. Umgekehrt sollte keine elektive Operation unter unkontrollierter rheumatischer Erkrankung stattfinden. Auch kardiovaskuläre Risikofaktoren sind bei diesen PatientInnengruppen als problematischer zu werten und sollten analog zu den Empfehlungen für PatientInnen ohne rheumatische Grunderkrankung eingestellt werden. Besondere Vorsicht gilt bei oralchirurgischen Eingriffen sowie bereits stattgehabten Infektionen nach endoprothetischen Operationen, die mit einem, im Vergleich zur Normalpopulation, deutlich höheren Infektrisiko perioperativ einhergehen. Während die amerikanischen Empfehlungen ein niedriges und hohes Risiko eines „flairs“ bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) unterscheiden, ist die deutsche pragmatisch und lässt betreuende ÄrztInnen im Zweifel mehr Handlungsspielraum. Beide Möglichkeiten können in Betracht gezogen werden, jedoch muss das Infektionsrisiko mit dem des Krankheitsschubs bei Absetzen der Medikation abgewogen werden.
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Die folgenden Empfehlungen hinsichtlich der Notwendigkeit einer etwaigen perioperativen Therapiepause berücksichtigen Leitlinien sowohl der amerikanischen (ACR), der deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) als auch der australischen KollegInnen, die den rezentesten Konsensus darstellt [2‐4].
Abatacept
Rezente Studien konnten keinen Unterschied hinsichtlich Komplikationen bei Fortführen der Therapie mittels Abatacept finden. Dies gilt sowohl für Infektionen als auch anderweitige postoperative Komplikationen. Aus diesem Grund wird die Empfehlung zur Operation frühestens einen Tag nach dem üblichen Dosierintervall gegeben.
Anifrolumab plus Belimumab
Für die beiden Basistherapien bei SLE existieren bisher keine Daten zum perioperativen Management. Beide Gesellschaften empfehlen ein Vorgehen ähnlich zu den anderen Biologikatherapien mit Planung der OP am Tag nach Ende des üblichen Dosierungsintervalls. Anifrolumab findet in der deutschen Empfehlung keine Erwähnung.
Antimetaboliten
Aufgrund der kurzen Halbwertszeiten der beiden verfügbaren Mycophenolatformulierungen und von Azathioprin (AZA) wird von der DGRh ein Pausieren ein bis 2 Tage präoperativ empfohlen, während die ACR-Leitlinien eine 7‑tägige Pause empfehlen. Beide Gesellschaften empfehlen jedoch ein Fortführen der Therapie bei hohem Schubrisiko.
Apremilast
Die Empfehlungen für Apremilast der beiden Gesellschaften basieren auf Expertenmeinung und sind ident. Ein italienischer Review aus dem Jahr 2018 empfiehlt vorsichtshalber Apremilast 3 Tage präoperativ zu pausieren, spiegelt aber nur die Meinung der Autoren wider. Evidenz besteht hierfür keine.
Calcineurininhibitoren
Ident zu den Empfehlungen für Antimetaboliten soll hier nach DGRh eine präoperative Pause von ein bis 2 Tagen für Ciclosporin A eingehalten werden. Tacrolimus oder Voclosporin werden in den Richtlinien der deutschen Gesellschaft nicht erwähnt. Ein Extrapolieren der Empfehlung von traditionellen Calcineurininhibitoren (CNI) auf Voclosporin ist aufgrund der deutlichen längeren HWZ von ca. 30 h nicht sinnvoll. Seitens des ACR wird wie bei Antimetaboliten empfohlen, eine Woche zuvor zu pausieren, wobei das Beibehalten bei schwerem SLE gerechtfertigt scheint.
Glukokortikoide
In den letzten Jahren konnten einige Studien ein dosisabhängiges Risiko für Infektionen im perioperativen Setting nach hohen Glukokortikoid(GC)-Dosen zeigen. Dies gilt nicht nur für periprothetische Infekte, sondern z. B. auch für Pneumonien und Harnwegsinfektionen. Diese unerwünschten Effekte beginnen schon bei den – auf den ersten Blick niedrig anmutenden – Dosierungen von 5–10 mg Prednisolonäquivalent. Ab 10 mg konnte bereits ein signifikanter Unterschied in der 30-Tage-Mortalität bei stattgehabten abdominellen und kardialen Operationen gezeigt werden. Aus diesem Grund wird das Erreichen einer maximalen Menge von 10 mg bis zu 2 Wochen vor dem Eingriff empfohlen. Da der Nutzen einer unmittelbar präoperativ reduzierten Dosis nicht belegt ist, wird bei dringender Operation keine Reduktion, sondern ein Beibehalten der momentanen Dosierung empfohlen. Natürlich gilt bei Dosierungen über 10 mg Prednisolonäquivalent eine Nutzen-Risiko-Abwägung hinsichtlich der Dringlichkeit der Operation.
Hydroxychloroquin
Trotz insuffizienter Datenlage wird ein Fortführen der Therapie empfohlen, zumal Hydroxychloroquin (HCQ) nur eine geringe immunmodulatorische Wirkung aufzeigt.
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Inhibitoren der Januskinase
Bei sehr beschränkter Datenlage zeigt sich vorerst kein erhöhtes perioperatives Risiko hinsichtlich Infektionen unter Januskinaseinhibitoren (JAKi). Eine Analyse von Medicare zeigte keinen Unterschied bei der 30-Tage-Rehospitalisierung bzw. 90-Tage-Mortalität bei orthopädischen Eingriffen unter Tofacitinib (TOF). Die Fallzahl von 29 ist klarerweise nicht ausreichend, um eine klare Empfehlung für ein Fortführen der Therapie festzulegen. Eine retrospektive Auswertung von 53 PatientInnen mit Colitis ulcerosa unter TOF, die sich einer kolorektalen Operation unterziehen mussten, zeigte eine Komplikationsrate von 37,7 %. Trotz prophylaktischer Antikoagulation erlitten 13,2 % der PatientInnen ein thrombotisches Ereignis. Die AutorInnen begründen dies im prothrombotischen Potenzial der Januskinaseinhibitoren [5].
Nach genauer Durchsicht scheint diese Begründung etwas vorschnell, zumal keine Kontrollgruppe ausgewertet wurde bzw. das Risiko für thromboembolische Ereignisse bei PatientInnen mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) von vornherein hoch ist. Eine prospektive Studie aus Japan konnte zeigen, dass das Risiko für thromboembolische Ereignisse im Verlauf des stationären Aufenthalts bei CED-Patienten, unabhängig von einer Thromboseprophylaxe, zunimmt. Auch bei dieser Analyse in der Prä-JAKi-Ära waren ähnlich hohe Prednisolondosen im Median jenseits der 20 mg etabliert [6].
Die Diskussion über die thromboembolischen Eigenschaften der JAKi besteht mittlerweile seit Jahren, zuletzt scheinen jedoch die prothrombotischen Eigenschaften von JAKi in großen Registern kaum mehr vorhanden zu sein. Eine rezente schwedische Kohortenstudie mit dem Ziel, das Thromboembolierisiko von PatientInnen mit moderner Basistherapien dem der allgemeinen Bevölkerung gegenüberzustellen, zeigte erneut ein Signal für Pulmonalembolien unter JAKi im Vergleich zu Tumornekrosefaktor(TNF)-α-Blockern. Wieder zeigt sich das Risiko auf die kardiovaskulären Risikogruppen beschränkt.
Für Upadacitinib (UPA) und Filgotinib (FIL) stehen bisher keine perioperativen Daten zur Verfügung. Nichtsdestotrotz wird in den Empfehlungen eine präoperative Pause von 3–4 Tagen (DGRh) und 7 Tage (ACR) empfohlen.
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Interleukin-1
Die schlechte Evidenz bez. Pausieren von Anakinra und Canakinumab führt zu einer Empfehlung ident zu anderen biologischen Therapien. In der klinischen Praxis ist jedoch gerade bei autoinflammatorischen Syndromen ein Fortführen der Therapie unserer Meinung nach essenziell. Als Beispiel ist der M. Behçet zu nennen, bei dem a priori bereits eine Wundheilungsstörung unabhängig von der Therapie vorliegen kann [7]. Da die Halbwertszeit und die immunologische Wirkung von Anakinra nur wenige Stunden beträgt, kann die Operation, im Fall einer Therapiepause, am Folgetag stattfinden.
Interleukin-6
Französische Registerdaten für Tocilizumab (TCZ) von 167 Patienten zeigten keinen Unterschied in der postoperativen Komplikationsrate verglichen mit Registerdaten anderer Biologika. Postoperative Komplikationen waren bei 8,5 % der Patienten aufgetreten, wobei hier auch nichtinfektiöse miteinbezogen wurden. Weiters waren im Register hauptsächlich orthopädische und abdominalchirurgische Eingriffe abgebildet [8]. Da die Datenlage mangels Studien nicht eindeutig ist, wird hier ein Vorgehen wie bei biologischen Basistherapien empfohlen. Diese Empfehlung wird auf Sarilumab (SAR), aus Ermangelung an Daten, extrapoliert.
Interleukin-17, -12/23, -23
Weiterhin liegen keine Daten zum perioperativen Management vor. Ein Vorgehen analog zu anderen biologischen Basistherapien wird empfohlen.
Leflunomid
Die Empfehlung, Leflunomid (LEF) perioperativ fortzuführen, basiert auf 2 Studien, die konträre Ergebnisse brachten. Beide Studien haben geringe Fallzahlen von unter 100 Eingriffen. Einschränkend kommt hinzu, dass in der Studie, die eine erhöhte Rate von Infektkomplikationen (n = 57) unter LEF aufwies, bei ca. der Hälfte der Patienten eine Kombinationstherapie mit Methotrexat (MTX) stattfand (n = 25). Unter den verbleibenden Patienten war bei 28 eine gleichzeitige Therapie mit Prednisolon (Median 5 mg) etabliert. Im Vergleich zur Kombination von MTX mit Prednisolon war jedoch eine höhere Komplikationsrate im Sinne von Wundheilungsstörungen zu verzeichnen [9]. DGRH und ACR empfehlen beide ein Beibehalten der Therapie, solange kein hohes Infektrisiko besteht.
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Methotrexat
Unter MTX konnte bisher kein erhöhtes Infektionsrisiko perioperativ festgestellt werden. Für Methotrexat gibt es sogar eine Studie bei Patienten mit CED und einhergehender abdomineller Operation, die keine erhöhten Infektkomplikationen zeigte [10]. Eine Studie an orthopädischen Patienten zeigte auch kein erhöhtes Risiko, wobei allerdings die Dosierung von MTX mit einem Median von lediglich 10 mg pro Woche bei Dosierungen von 2,5–25 mg angegeben wird [11]. In der davor genannten Studie war der Median sogar niedriger. Diese Tatsache wird in den Leitlinien der ACR berücksichtigt und eine perioperative Dosisreduktion auf 15 mg/Woche empfohlen. Aufgrund der guten klinischen Erfahrung mit der perioperativen Fortführung der MTX-Therapie und der schlechten Datenlage hat diese Empfehlung in den „standard operating procedures“ unseres Zentrums keinen Eingang gefunden. Auch die DGRh empfiehlt hier ein großzügigeres Weiterführen der Therapie.
Sollte die Therapie abgesetzt werden, wird aufgrund der Metabolisierung von LEF im enterohepatischen Kreislauf ein „Auswaschen“ mit Colestyramin (8 g 3‑mal tgl. für 11 Tage) empfohlen.
Rituximab
Daten für perioperative Empfehlungen unter der Therapie mit Rituximab (RTX) sind beschränkt. Da schwere Infektionen unter RTX bzw. auch aufgrund der Grunderkrankung gehäuft auftreten können, geht man von einem erhöhten perioperativen Risiko aus. Es konnte jedoch kein Unterschied bez. des Infektrisikos in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der letzten RTX-Gabe erhoben werden. Es wird angenommen, dass der Immunglobulinmangel den Grund des erhöhten Risikos darstellt. Gegebenenfalls können die quantitativen Immunglobuline bestimmt und präoperativ eine Substitution unter 4 g/l erwogen werden. Die Gesellschaften empfehlen trotz niedrigem Evidenzgrad eine Operation ehestens 4 Monate nach der Letztgabe (DGRh), bzw. am Ende des Intervalls (Monat 7 bei halbjährlichem Dosierungsintervall – ACR) zu pausieren und die Therapie frühestens 4 Wochen nach dem Operationstermin (DGRh) wieder zu beginnen bzw. fortzuführen.
Sulfasalazin
Die Therapie mit Sulfasalazin (SZP) stellt keine Kontraindikation für elektive Eingriffe dar. Eine Studie aus dem Jahr 2007 konnte sogar einen protektiven Effekt bez. Wundheilungsstörungen zeigen (OR 0,21, CI 0,05–0,89). Dies wird durch den antibiotischen Effekt, v. a. auf grampositive Bakterien, durch die Ähnlichkeit zu Sulfonamidantibiotika erklärt [12].
TNF-α-Blocker
Im Rahmen einiger Studien und Metaanalysen konnte letztlich kein Infektrisiko oder Risiko für periprothetische Infektionen gefunden werden. Dem gegenüber steht ein höheres Risiko eines Schubs der Grunderkrankung bei längerer perioperativer, über das empfohlene Intervall hinausgehender Pause. Exemplarisch wird hier eine retrospektive japanische Studie an 247 Patienten mit bzw. 300 ohne perioperativen TNFα-Blocker zitiert, in der sich nach Adjustierung nach Alter, Dauer der Erkrankung, Eingriffsart und Prednisolondosis kein unterschiedliches Infektionsrisiko zeigte [2]. ACR und DGRh empfehlen weiterhin einen Operationstermin einen Tag nach Ende eines Dosierungsintervalls.
Postoperativ wird ein Wiederbeginn der Medikation nach abgeschlossener Wundheilung bzw. nach Entfernung von Klammern und Nähten empfohlen. Ausgenommen hiervon sind JAKi, bei denen aufgrund der kurzen HWZ ein schnelles Auftreten von Schüben suspiziert wird, weshalb nach Möglichkeit die Therapie innerhalb von 3–5 Tagen wieder begonnen werden soll. Lediglich eine Analyse der Zulassungsstudien von Baricitinib (BAR) hinsichtlich einer „kurzfristigen Therapieunterbrechung“ laut Protokoll zeigte keine erhöhte Schubhäufigkeit verglichen mit Patienten, die BAR tgl. weiter erhielten [13].
Die ACR-Leinlinien heben die Patientengruppe mit schwerem SLE hervor, um eine individuelle Therapie für diese Patienten anbieten zu können. Ein schwerer SLE definiert sich durch eine gerade in Behandlung befindliche aktive Organmanifestation. In diesen Fällen soll die Therapie mit Mycophenolat, Azathioprin, Ciclosporin A, Tacrolimus, Anifrolumab und Voclosporin fortgeführt werden. Dabei muss das hohe, krankheitsimmanente Infektrisiko bei SLE-Patienten berücksichtigt werden, wobei die Aktivität der Erkrankung an sich auch mit einem erhöhten Risiko für Infekte einhergehen kann. Nicht weiter verwunderlich ist, dass das Infektions- bzw. Komplikationsrisiko auch mit der Art der Operation zusammenhängt. Eine rezente Studie an Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), die sich einer Diskektomie unterzogen, konnte so z. B. ein deutlich erhöhtes postoperatives Risiko für Komplikationen (u. a. Myokardinfarkt, akute Nierenschädigung, Sepsis, tiefe Venenthrombose, Wundheilungsstörung) zeigen. Eine Kombinationstherapie von biologischen und konventionellen Therapien ergab das höchste Risiko (OR 5,7; 95 % CI 4,5–7,2). In dieser retrospektiven Kohortenstudie wurden 2937 Patienten mit RA und 8485 ohne RA eingeschlossen [14].
Sollten vaskulitische Läsionen unter optimaler Therapie nicht verheilen, muss man an eine Wundheilungsstörung denken und ggf. die immunmodulatorische Therapie reduzieren.
Pragmatischer sehen es die kürzlich publizierten australischen Richtlinien, die perioperativ das routinemäßige Absetzen von konventionellen und biologischen Therapien nicht mehr empfehlen. Dies wird mit einigen Observationsstudien begründet, die lt. Konsensus der australischen Kollegen insgesamt einen Vorteil zur Weiterführung zeigen. Gleichzeitig wird jedoch darauf hingewiesen, dass bei Risikokonstellation die Therapien weiterhin abgesetzt werden sollen. Diese Richtlinien beschreiben jedoch nur das Vorgehen bei inflammatorischen Arthropathien [4].
Zusammenfassend wurde bisher die perioperative Komplikationsrate sicher etwas überschätzt. Eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung hat in jedem Fall zu erfolgen.
Infektionen
Auch bei akuten Infektionen kann eine Therapiepause notwendig werden. Die Empfehlungen diesbezüglich basieren auf wenigen Daten bzw. Expertenmeinungen. Die Reduktion der Krankheitsaktivität wird generell durch ein gewisses, wenn oft auch niedriges Infektionsrisiko erkauft. So entstehen durch Inhibition gewisser Interleukine bzw. T‑ und B‑Zellen auch Anfälligkeiten für sehr spezifische Infekte. Umgekehrt ist eine erhöhte Krankheitsaktivität auch mit einem erhöhten Infektrisiko assoziiert [15]. Einmal mehr gilt somit die Devise, eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung vorzunehmen, wobei der Vorteil eines Fortführens der Therapie in vielen Fällen überwiegt.
Generell wird ein Pausieren der immunmodulatorischen Medikation dann empfohlen, wenn eine schwere, aktive Infektion vorliegt. Diese sehr unpräzise Begrifflichkeit ist der schlechten Datenlage geschuldet und endet in der Empfehlung der ÖGR und DGRh, alle immunmodulierenden Therapien (außer HCQ und SZP) im Fall eines Infekts mit Fieber – sofern dieses nicht krankheitsimmanent ist – vorübergehend zu pausieren. Im Folgenden werden wichtige Punkte einiger relevanter Infektionen beleuchtet.
COVID
Der Umstand, dass die Krankheitsaktivität bzw. zugrunde liegende Komorbiditäten bei einigen rheumatischen Grunderkrankungen per se das Risiko für einen schweren Verlauf erhöhen, macht eine Nutzen-Risiko-Abwägung hinsichtlich Therapiepause unumgänglich. So dürften Kollagenoseerkrankungen mit einem a priori erhöhten Risiko eines schweren Verlaufs assoziiert sein, während dies für die RA nur bei erhöhter Krankheitsaktivität zu gelten scheint [16]. Beim SLE dürfte das Risiko maßgeblich von den Komorbiditäten und der Therapie abhängen [17].
Weiterhin gelten als größter medikamentöser Risikofaktor für einen schweren Verlauf B‑Zell-depletierende Therapien, Mycophenolat und Glukokortikoide, obwohl auch teilweise hier divergierende Daten vorliegen [18].
Es ergeben sich 3 Gruppen von Rheumapatienten, die nach ACR-Leitlinie aus dem Jahr 2021 [19] einer potenziellen Pause der immunmodulierenden Therapie bedürfen:
COVID-Exposition, geimpft.
Eine Therapiepause ist nicht angezeigt, wenn auch eine potenziell zeitgleich stattfindende RTX-Gabe postponiert werden sollte [19].
COVID-Exposition, ungeimpft.
Abgesehen von SZP sollten alle anderen Therapien pausiert werden, wobei die Empfehlung bez. MTX und LEF auf extrapolierten Daten aus Prä-COVID-Zeiten stammen und somit auf sehr geringer Evidenz fußen. Im Zweifelsfall sollte die Therapie weitergeführt werden, was der Meinung unseres Zentrums entspricht. Nach 2 Wochen Symptomfreiheit kann die Therapie wieder begonnen werden [19].
COVID-Infektion, mutmaßlich oder bewiesen.
Auch in diesem Setting sollten alle o. g. Therapien einschließlich SZP pausiert werden. Ein Wiederbeginn wird nach unkomplizierter Erkrankung 7–10 Tage nach Sistieren der Symptome, bei lediglich positivem PCR-Test ohne Symptome 10–17 Tage nach positiver Testung, empfohlen [19].
Die therapeutische IL-6-Blockade stellt eine Ausnahme dar, da sie als Therapie der Hyperinflammation bei schwerer SARS-CoV-2-Infektion zugelassen und wirksam ist. Für diese Indikation besteht auch eine Zulassung für BAR, das allein und in Kombination mit Remdesivir eine signifikante, und in Kombination noch deutlichere, Verminderung der Mortalität erreichte [20]. Nach einer schweren Infektion mit Notwendigkeit einer intermittierenden Dexamethasongabe muss der Wiederbeginn einer zuvor bestandenen Basistherapie individuell entschieden werden, eine bereits bestandene GC-Therapie in derselben Dosis unmittelbar wieder begonnen werden [19].
Virale Hepatitiden
Eine prophylaktische Therapie bei Hepatitis-B-Reaktivierung in Rahmen einer immunmodulatorischen Therapie kann gleichzeitig mit einer antiviralen Therapie stattfinden. Im Rahmen von fulminanten Reaktivierungen (Dekompensation, Einschränkung der Syntheseleistung u. a.) muss individuell entschieden werden, ob eine Therapiepause notwendig bzw. sinnvoll ist. Für Rituximab und Glukokortikoide über 20 mg Prednisolonäquivalent reicht bereits eine Anti-HBc-Positivität, um die Indikation für eine prophylaktische Therapie zu stellen. Bei HBsAg-positiven Patienten ist auch unter Therapie mit TNF-α-Blockern die Indikation zur prophylaktischen Therapie gegeben [21].
Eine chronische Hepatitis-C-Infektion stellt oftmals keine Indikation zum Abbruch einer Basistherapie dar, wenngleich eine Rücksprache mit Fachärzten für Hepatologie erfolgen sollte.
Rezentere Aufmerksamkeit erlangte die chronische Infektion mit dem Hepatitis-E-Virus. Üblicherweise kommt es bei Gesunden zur schnellen – meist symptomfreien – Elimination. Unter Immunsuppression kann das Virus jedoch im Wirt persistieren und eine hepatotoxische Nebenwirkung der immunmodulatorischen Therapie imitieren. Ein Pausieren der antiviralen Therapie scheint hier ausreichend, wie in mehreren Fallserien berichtet wird [22].
Herpes zoster
Auch im Rahmen einer Herpes-zoster-Reaktivierung ist aufgrund mangelnder Daten ein individuelles Vorgehen zu wählen. Ob eine Therapiepause zu einer schnelleren Heilung bzw. geringeren Inzidenz von Komplikationen (Post-Zoster-Neuralgie, Augenbeteiligung etc.) führt, ist nicht geklärt. Ein Pausieren scheint aber v. a. bei Medikamenten mit hohem Risiko für eine Reaktivierung und kurzer Halbwertszeit (z. B. JAKi) sinnvoll.
Tuberkulose
Aufgrund der niedrigen Inzidenz der Tuberkulose in den westlichen Ländern wird ein routinemäßiges „sequenzielles“ Testen auf latente Tb nicht empfohlen. Sehr wohl aber sollte bei begründetem Verdacht einer Exposition eine Testung mittels „interferon‑γ release assay“ (IGRA) erfolgen. Sollte sich eine latente Tb zeigen, ist das Vorgehen wie bei latenter Tb vor Therapiebeginn durchzuführen unter einstweiliger Pause der Therapie für mindestens 4 Wochen. In dringenden Fällen kann auch ein früherer Wiederbeginn ausnahmsweise stattfinden. Bei intermittierend aufgetretener aktiver Tb ist das Vorgehen aufgrund der Datenlage unklar. Jedenfalls soll eine Basistherapie mit niedrigerem Risiko gewählt werden. Der Wiederbeginn der Therapie ist individuell zu entscheiden und soll sich an der Aktivität der Grunderkrankung orientieren [23].
Medikamentennebenwirkungen/-wechselwirkungen
Nebenwirkungen, die zum Pausieren der Basistherapie Grund geben sollten, sind im Folgenden in Kürze zusammengefasst. Die häufige Nebenwirkung der Hämatotoxizität und Grenzwerte, die einer Therapiepause bedürfen, sind in Tab. 1 dargestellt. Nicht nur Basistherapien sollten im Verdacht stehen Neben- oder Wechselwirkungen ausgelöst zu haben, auch konkomittante Therapien dürfen als möglicher Grund nicht außer Acht gelassen werden. Die folgende Tabelle zeigt Blutbildveränderungen unter Basistherapien mit Indikationen zu Pause oder Therapieabbruch (Tab. 1). Blutbildveränderungen sind sehr selten unter Hydroxychloroquin und stellen meistens eine Aktivität der zugrunde liegenden Kollagenose oder eine (sekundäre) hämatologische Erkrankung dar. Diese sollten daher nicht zu einer Pause oder gar zum Absetzen des Antimalariamittels verleiten.
Tab. 1
Therapiepause nach Blutbildveränderungen*
Leukozyten (gesamt) | Neutrophile Granulozyten | Lymphozyten | Thrombozyten | Hämoglobin | |
|---|---|---|---|---|---|
AZA, CYC, MTX | < 3000/µl | < 2000/µl | N/A | < 100.000/µl | N/A |
JAKi | N/A | < 1000/µl | < 500/µl (TOF < 750/µl) | N/A | < 8 g/dl (TOF < 9 g/dl) |
Mycophenolat | N/A | < 1300/µl | < 500/µl | N/A | 8 g/dl |
Leflunomida | < 2500/µl | < 1500/µl | < 800/µl | < 80.000/µ/lb | N/A |
Sarilumab/Tocilizumab | N/A | 500–1000/µlc | N/A | 50.000–100.000/µlc | N/A |
Eine weitere häufige Nebenwirkung, die eine Pause der Therapie notwendig machen kann, ist die Hepatotoxizität. Unter Therapie mit MTX, AZA, Cyclophosphamid (CYC), LEF und SAR/TCZ findet sich das höchste Risiko eines hepatotoxischen Effekts. Dieser hepatotoxische Effekt wird mit dem Anstieg der Transaminasen quantifiziert und in einem Vielfachen des oberen Normwerts angegeben („upper limit of normal“, ULN). Für das Pausieren o. g. Basistherapien wird ein ULN von > 3 als signifikant angesehen. Für SAR und TCZ gibt es ein standardisiertes Vorgehen je nach Höhe des Transaminasenanstiegs nach Therapiebeginn (Monitoring: < 3-mal ULN; Pausieren: mehrmalig 3‑ bis 5‑mal ULN; Absetzen: > 5-mal ULN). Beim Wiederbeginn sollte die niedrigere Dosis (SAR 150 mg/2 Wochen bzw. TCZ 162 mg/2 Wochen) gewählt werden. Auch bei MTX kann eine ähnliche Vorgehensweise gewählt werden, jedoch sollte MTX bei wiederholter Erhöhung der Transaminasen in der Gruppe 3‑ bis 5‑mal ULN sukzessive um 5 mg/Woche reduziert werden. Besondere Vorsicht gilt bei Psoriasisarthritispatienten, die offenbar unter MTX vulnerabler bez. Hepatotoxizität sind.
Weitere häufige Gründe für ein Pausieren der Therapien sind:
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SZP: Kinderwunsch (aufgrund Spermatotoxizität mind. 3‑monatige Pause indiziert);
-
CYC: hämorrhagische Zystitis;
-
CyA: Hypertonie, Hypertrichose, Gingivahyperplasie.
Eine Kombination von AZA mit Xanthinoxidasehemmern ist entgegen der weit verbreiteten Meinung nicht kontraindiziert, AZA sollte nur 75 %-dosisreduziert werden unter strengen Blutbildkontrollen. Dies gilt auch für eine konkomitante Therapie mit Febuxostat, die auch ein Substrat der Xanthinoxidase ist.
Auch Medikamenteninteraktionen können ein Grund für vorübergehende Therapiepausen sein. So sind vor allem JAKi aufgrund ihres individuellen Abbaus bei Hemmung der Enzyme zu pausieren. Ein Interaktionscheck ist in diesem Fall empfehlenswert, da die 4 in der EU zugelassenen JAKi über 3 verschiedene Mechanismen abgebaut werden (UPA, TOF: CYP3A4; BAR: OAT3; FIL: CES2).
Leflunomid (Abbau über CYP P-450 2C9) kann die Wirkung von Vitamin-K-Antagonisten verstärken, während HCQ und CYC blutzuckersenkende Medikamente verstärken können. Bei AZA kann es zu einer verstärkten Wirkung durch die gleichzeitige Therapie mit Trimethoprim/Sulfamethoxazol kommen [24].
Perivakzinal
Bedingt durch die COVID-Pandemie stieg die Zahl der Studien zum Impfansprechen unter antirheumatischen Therapien dramatisch an. Nicht nur Impfungen gegen SARS-CoV‑2, sondern auch die seit Herbst 2021 in Österreich erhältliche neue Herpes-zoster-Totimpfung (RZV) haben erneut die Frage nach dem Impfansprechen angeheizt. Eine Studie konnte so ein vermindertes Ansprechen der Influenzavakzine unter MTX im Vergleich zu einer 2‑wöchigen postvakzinalen Pause zeigen [25]. Dieselbe Gruppe um Park et al. konnte 2023 ähnliche serologische Ansprechraten nach einwöchiger Pause zeigen, was zu der mittlerweile verbreiteten Empfehlung einer Therapiepause von einer Woche nach Influenzaimpfung geführt hat [26]. Dies konnte auch für die COVID-Impfungen retrospektiv gezeigt werden, wobei hier vor allem das Alter (> 60. Lebensjahr) einen negativen Einfluss auf das Ansprechen hatte und deshalb gerade bei der älteren Population eine Therapiepause evaluiert werden sollte [27].
Einige weitere immunmodulatorische Therapieformen können mit geringeren Impfansprechraten einhergehen. Diesem Faktum sollte bei Entscheidung zu einer Therapiepause – unter Absprache mit dem Patienten – Rechnung getragen werden. Beispielhaft soll hier noch Rituximab erwähnt werden, das die Impfantwort von Influenza- und Pneumokokkenvakzinen [28] sowie SARS-CoV‑2 [29] reduzieren kann. Auch für Mycophenolat konnte eine Reduktion der Serokonversion nach SARS-CoV-2-Impfung gezeigt werden, allerdings war nach der 3. Impfung oder durchgemachter Infektion ein deutlich höheres Ansprechen im Vergleich zu RTX zu verzeichnen. In dieser Kohortenstudie waren alle anderen Immunmodulatoren nur mit einer sehr geringen Reduktion der Antikörpertiter vergesellschaftet [30]. In Hinblick auf die zugrunde liegenden Daten empfehlen die ACR-Leitlinien eine Therapiepause von 1–2 Wochen nach Vakzinierung bei folgenden Therapien: Abatacept, Antimetaboliten, Apremilast, Belimumab, Calcineurininhibitoren, JAK-Inhibitoren, LEF, MTX und SZP. CYC sollte erst eine Woche nach Impfung verabreicht werden. Paracetamol und „non steroidal anti inflammatory drugs“ (NSAID) sollten 24 h zuvor nicht eingenommen werden. Alle hier genannten Empfehlungen erreichen einen moderaten Konsens der ACR Taskforce [31].
Eine Therapiepause kann nicht nur bez. Impfansprechen notwendig sein, bei Lebendvakzinen kann auch die Gefahr einer Infektion unter Immunmodulation eine Rolle spielen:
Glukokortikoide
Unter Prednisolon in u. g. Dosis sollen Lebendimpfungen keinesfalls verabreicht werden. Um das Risiko einer Infektion durch die Immunisierung zu vermeiden, sollte perivakzinal eine Dosierung von 20 mg Prednisolonäquivalent unterschritten werden. Ein erneutes Steigern der Therapie auf über 20 mg sollte – sofern möglich – erst 4 Wochen nach Lebendimpfungen erfolgen. Infiltrationen von Sehnen und Gelenksstrukturen stellen keine Kontraindikation zur Impfung dar [32].
Immunmodulatoren
Nach der letzten Dosis einer B‑Zell-depletierenden Therapie sollte mindestens ein Abstand von 6 Monaten zur geplanten Lebendimpfung eingehalten werden; bei anderen immunmodulatorischen Therapien mindestens 3 Monate. Alle weiteren immunmodulatorischen Therapien sollten zumindest für 2 Wochen pausiert werden, um Sicherheit im Fall einer Lebendimpfung zu gewährleisten, wenngleich die Datenlage hierzu dürftig ist. Für Antimalariamittel und Sulfasalazin gibt es keine diesbezügliche Sicherheitsabstände zu beachten. Für Anakinra gibt es trotz kurzer Halbwertszeit keine gesonderte Empfehlung [32, 33].
Betrachtet man die seit der Pandemie entstandenen Studien zum Impfansprechen auf klinischer und molekularer Ebene, kann man eine zunehmende Charakterisierung von Patienten ohne adäquates Impfansprechen erkennen. So können in Zukunft Therapiepausen weiter optimiert und Schubereignisse hintangehalten werden.
Präkonzeptionell/Schwangerschaft/Stillzeit
Auf die präkonzeptionelle Notwendigkeit einer Therapieunterbrechung bzw. im Rahmen der Schwangerschaft/Stillzeit wird in diesem Artikel nicht näher eingegangen. Diesbezüglich wird auf einen Übersichtsartikel von Hütter et al. aus dem Jahr 2020 [34], der diese Thematik eingehend behandelt, hingewiesen. In diesen Situationen ist jedoch eine Rücksprache mit der betreuenden Ärztin bzw. dem betreuenden Arzt notwendig und sinnvoll.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
R. Hintenberger gibt an, dass er Vortrags- und Beratungshonorare oder Kongressunterstützungen von folgenden Firmen erhalten hat: Abbvie, Bristol Meyer Squibb, Boehringer Ingelheim, Fresenius, Gilead (Galapagos), Janssen-Cilag, Lilly, MSD, Novartis, Roche, Pfizer, UCB.
Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
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