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Pulmologie 30. September 2016

Tyrosinkinase-Inhibitor verzögert Narbenbildung

Die Option einer spezifisch auf die idiopathische Lungenfibrose (IPF) gerichteten medikamentösen Therapie bietet sich erst seit wenigen Jahren. Anfang 2015 hat mit Nintedanib ein zweites Medikament die Zulassung in Österreich erhalten. Der niedermolekulare Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) bremst den Krankheitsverlauf und senkt das Risiko für akute Exazerbationen.

Die IPF ist eine chronische, progressiv verlaufende Lungenerkrankung unbekannter Genese mit meist tödlichem Ausgang. Die unspezifische Symptomatik mit Husten und zunehmender Belastungsdyspnoe verleitet initial oft zu Fehldiagnosen. Eine zentrale Bedeutung für die Diagnose kommt der hochauflösenden Computertomografie zu, die die Umbauprozesse in der Lunge als Befundmuster einer (UIP, usual interstitial pneumonia) sichtbar macht, erklärte PD Dr. Helmut Prosch, Universitätsklinik für Radiologie und Nuklearmedizin, AKH Wien.

Die Zulassung von Nintedanib (OFEV) zur Therapie der IPF bei erwachsenen Patienten basierte auf den Studien TOMORROW (Phase II) und den identischen Phase-III-Studien INPULSIS-1 und -21,2. Der Parameter, an dem sich der Progress der Erkrankung und die Effekte der Behandlung ablesen lassen, ist die forcierte Vitalkapazität (FVC), berichtete OA Dr. Hubert Koller, 1. Interne Lungenabteilung, Sozialmedizinisches Zentrum Baumgartner Höhe, Otto-Wagner-Spital und Pflegezentrum, Wien. In den INPULSIS-Studien reduzierte Nintedanib den jährlichen Abfall der FVC gegenüber Placebo um etwa die Hälfte.

Bei den häufigsten Nebenwirkungen standen gastrointestinale Probleme wie Diarrhoen bei bis zu 60 Prozent der Patienten sowie Übelkeit (24 %) im Vordergrund. In einem Update der internationalen evidenzbasierten ATS/ERS/JRS/ALAT-Leitlinie mit Stand 20153 wird Nintedanib zusammen mit Pirfenidon und einer antiaziden Therapie als Option bei IPF aufgeführt.

Exazerbation als kritisches Ereignis

Im Verlauf der IPF kann es zu plötzlichen, unvorhersehbaren Krankheitsschüben kommen, die den Fortschritt der Erkrankung beschleunigen und mit einer hohen Mortalität einhergehen. Die Inzidenz dieser akuten Exazerbationen wird mit 5–20 Prozent angegeben. Die kurzfristige Mortalität von etwa 50 Prozent und eine Einjahres-Mortalität von 85 Prozent machen deutlich, dass es sich bei einer akuten Exazerbation um ein sehr kritisches Ereignis im Leben eines IPF-Patienten handelt, erläuterte Dr. Christina Imlinger, Universitätsklinik für Pneumologie/Lungenheilkunde, LKH Salzburg. Eine retrospektive Studie4 mit über 460 IPF-Patienten hat sich mit den Auswirkungen von akuten Exazerbationen auf den weiteren Verlauf der Erkrankung befasst. Bei 35 Prozent der untersuchten Patienten kam es zu einer raschen Verschlechterung mit der Notwendigkeit einer stationären Aufnahme. Bei knapp 15 Prozent ereignete sich eine erste akute Exazerbationsepisode bereits im ersten Jahr nach Diagnose. Die Mortalität bei diesen Früh-Exazerbierern, so Imlinger, war besonders hoch. Das Risiko für eine weitere akute Exazerbation im darauffolgenden Jahr war fast vierfach erhöht.

Die Therapie von akuten Exazerbationen ist äußerst schwierig und durch wenig Evidenz belegt. Die Empfehlung, Kortikosteroide einzusetzen, ist ebenso umstritten wie die empirische Antibiose mit einem Breitbandantibiotikum. Umso mehr gilt es, akute Exazerbationen so weit wie möglich zu vermeiden, so Imlinger. Die Lungenexpertin verwies auf verschiedene Präventivmaßnahmen gegen das Auftreten von akuten Exazerbationen. Sie nannte die Notwendigkeit einer Influenza- und Pneumokokken-Impfung, Hygienemaßnahmen, die Refluxtherapie, eine Minimierung des mechanischen Stresses bei operativen Eingriffen und die antifibrotische Therapie.

In den INPULSIS-Studien war die Zeit bis zum Auftreten einer ersten akuten Exazerbation unter Nintedanib versus Placebo als sekundärer Endpunkt vorgegeben. Vor der Entblindung der Studien wurden alle von den Prüfärzten gemeldeten derartigen Ereignisse zusätzlich von einem unabhängigen Expertengremium beurteilt und zugeordnet. Das Auftreten dieser adjudizierten akuten IPF-Exazerbationen war unter Nintedanib signifikant um 68 Prozent geringer1. Dieser ausgeprägte Therapieeffekt konnte mit diesem IPF-Medikament erstmals in klinischen Studien gezeigt werden.

Koller präsentierte neueste Daten zu Nintedanib bei IPF von Postersessions auf dem ATS (American Thoracic Society)-Kongress, der kürzlich in San Francisco stattfand. Eine vorgestellte Untersuchung von Ryerson CJ et al. befasste sich mit dem potenziellen Einfluss des „GAP (Gender, Age, and Physiology) Stage Prognose Modells“ auf die Wirkung von Nintedanib. Dabei stellte sich heraus, dass das initiale GAP Stage auf den Abfall der Lungenfunktion unter Nintedanib keinen Einfluss hat. In einer weiteren Untersuchung von Raghu G et al. reduzierte Nintedanib signifikant das Progressionsrisiko in den INPULSIS-Studien relativ zu Placebo, definiert als FVC-Abfall ≥ 5 bzw. ≥ 10 Prozent oder Tod nach 52 Wochen. Dieser Effekt war konsistent durch alle untersuchten Subgruppen.

Sicherheitsprofil im Praxisalltag

Besonderes Interesse fanden die Einjahresdaten einer amerikanischen Post-Marketing-Studie zu Sicherheit und Verträglichkeit von Nintedanib bei IPF (Noth I et al.). Daten dazu basierten auf der proaktiven Kommunikation zwischen Spezialapotheken und Patienten und entstammten einer großen US-Healthcare-Versicherungsdatenbank. Erfasst wurden knapp 6.760 Patienten mit einer mittleren Expositionsdauer gegen Nintedanib von 113 Tagen in der Zeit zwischen Mitte Oktober 2014 und Ende Oktober 2015. Die Auswertung ergab, dass gastrointestinale Probleme wie Diarrhoen und Übelkeit bei Weitem überwogen. In geringerem Umfang wurden Blutungen sowie Leberfunktionsstörungen gemeldet. Blutungsereignisse waren geringfügig häufiger als bei der allgemeinen IPF-Patientengruppe, beschränkten sich aber etwa auf leichte Blutergüsse oder Nasenbluten. Myokardinfarkte und Schlaganfälle ereigneten sich nur vereinzelt und weit seltener als in der allgemeinen IPF-Patientengruppe, erläuterte Koller. Die Daten dieser Postmarketing-Analyse erwiesen sich als konsistent mit dem Sicherheitsprofil aus den klinischen Studien. Neue Sicherheitsbedenken waren nicht erkennbar, so Koller.

Referenzen:

1. Richeldi L et al. NEJM 2014; 370(22):2071-2081

2. Richeldi L et al. Respir Med 2014;108(7):1023-1030

3. Raghu G et al. Am J Respir Crit Care Med 2015;192(2):e3-9

4. Song JW et al. Eur Respir J 2011; 37:356–363

Quelle: Symposium „Was gibt es Neues bei IPF?“, veranstaltet von Boehringer Ingelheim RCV GmbH & CoKG anlässlich des 13. Pneumologie Update 2016 am 10. Juni 2016 in Igls, Innsbruck

Martin Bischoff

, Ärzte Woche 40/2016

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