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Pulmologie 9. Juni 2016

Neue Option für Erstlinienbehandlung

Die Hinzufügung des Zweitgenerations EGFR-Antikörpers Necitumumab zur Standardchemotherapie im Behandlungsregime von Patienten mit plattenepithelialem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom kann deren Überleben gegenüber Standardchemotherapie allein signifikant erhöhen. Damit steht für diese Patientengruppe eine neue Option für die Erstlinientherapie zur Verfügung.

Plattenepithelkarzinome haben einen Anteil von etwa 30 % an allen Erkrankungsfällen von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) weltweit. Die Differenzierung in plattenepitheliale und nicht-plattenepitheliale Formen stellt aufgrund der Mutationsprofile ein wichtiges Auswahlkriterium für die Therapie dar. Für Patienten mit plattenepithelialem NSCLC hat sich trotz mancher neuer Erkenntnis zu involvierten Biomarkern in den vergangenen 20 Jahren keine Änderung in der Erstlinientherapie ergeben. Diese Standardtherapie besteht im allgemeinen aus Platin-basierten Doublet-Therapien von Cisplatin oder Carboplatin mit Gemcitabin, Vinorelbin oder Taxanen. Vor allem in Hinblick auf Patienten mit fortgeschrittenen Stadien dieser Form des NSCLC besteht großer Bedarf zur Verbesserung des Überlebens. In der Zweitlinientherapie wurden kürzlich der PD-1 Antikörper Nivolumab sowie der Humanimmunglobulin G1 VEGFR- 2 Antikörper Ramucirumab für Patienten in fortgeschrittenen Stadien zugelassen.

EGFR-Blockade nützt bei plattenepithelialem NSCLC

Hinweise aus Studien zur Wirksamkeit von EGFR-Antikörpern mit histologisch unselektierten NSCLC-Patienten legen einen Überlebensvorteil für Patienten mit fortgeschrittenem plattenepithelialem NSCLC nahe. Die multizentrische, offene, randomisierte, kontrollierte Phase 3-Studie SQUIRE [1] untersuchte nun Wirksamkeit und Sicherheit des Zweitgenerations EGFR-Antikörpers Necitumumab zusätzlich zu Gemcitabin und Cisplatin als Erstlinientherapie in dieser Patientengruppe. Als primärer Endpunkt wurde das Gesamtüberleben definiert, sekundäre Endpunkte umfassten progressionsfreies Überleben, objektive Ansprechrate, Zeit bis zum Therapieversagen, Tod egal welcher Ursache, Abbruch der Therapie gleich welcher Ursache, der Gesundheitsstatus, sowie die Immunogenität, Sicherheit und Pharmakokinetik von Necitumumab. Durchschnittlich wurden in der Necitumumab plus Gemcitabin und Cisplatin-Gruppe sechs Zyklen der Chemotherapie verabreicht, in der Gemcitabin plus Cisplatin-Gruppe fünf Zyklen. Die Verabreichung von Necitumumab wurde nach dem Ende der Chemotherapie fortgesetzt. Die mittlere Nachbeobachtungsdauer betrug 25,2 Monate in der Gruppe mit Necitumumab und 24,8 Monate in der Gemcitabin und Cisplatin-Gruppe. Das Gesamtüberleben, also der primäre Endpunkt, war in der Gruppe mit Necitumumab plus Gemcitabine und Cisplatin mit 11,5 Monaten signifikant besser als in der Gruppe ohne Necitumumab mit 9,9 Monaten, was einem Hazard Ratio von 0.84 entspricht (p = 0.01). Dieser Unterscheid fand schon in einer sehr frühen Therapiephase statt und hielt während der gesamten Behandlung an. Das progressionsfreie Überleben lag in der Necitumumab- Gruppe signifikant höher als in der Gemcitabin plus Cisplatin-Gruppe ohne Necitumumab. Ebenso dauerte es in der Necitumumab-Gruppe länger bis zum Therapieversagen. Diese Vorteile zugunsten Necitumumab wurden in fast allen Subgruppen verzeichnet. Während das objektive Ansprechen in beiden Behandlungsgruppen bei ähnlichen Anteilen lag, trat die Krankheitskontrolle signifikant häufiger in der Necitumumab und Gemcitabin plus Cisplatin-Gruppe auf. Sowohl für das Gesamt- wie für das progressionsfreie Überleben, zeigten Tests keinen signifikanten Unterschied der Hazard Ratios zwischen den hohen und den niedrigen EGFR-Expressions- Gruppen. Das Sicherheitsprofil war im allgemeinen ähnlich für die Patienten der Gruppe unter 70 Jahren und jenen der Gruppe 70 Jahre und älter.

Gesamtüberleben und PFS signifikant verbessert

Der Zusatz von Necitumumab zu Gemcitabin und Cisplatin war also mit statistisch signifikanten Verbesserungen im Gesamtüberleben bei Patienten mit fortgeschrittenem plattenepithelialem NSCLC verbunden, ebenso wie mit einem statistisch signifikant verbesserten PFS. „In dieser breitgefächerten Patientenpopulation, wie sie typisch für die klinische Praxis ist, wurde die Ergebnisverbesserung quer durch die Hauptsubgruppen in ähnlichem Ausmaß festgestellt“, berichten die Autoren. Dabei war das Sicherheitsprofil akzeptabel und konsistent in allen Patientensubgruppen inklusive ältere Patienten. Der früh einsetzende Behandlungsunterschied zugunsten von Necitumumab hinsichtlich Gesamtüberleben und PFS lege einen klaren Vorteil von Necitumumab nahe, der in der Chemotherapiephase beginnt, stellen die Autoren weiters fest. Die Hinzufügung von Necitumumab zu Gemciatbin und Cisplatin war zwar mit einer Zunahme des Auftretens von Grad 3 und höheren Nebenwirkungen verbunden, vor allem was Hypomagnesieämie und Hautreaktionen betrifft, diese sind jedoch kontrollierbare Reaktionen, wie sie für EGFR-Antikörper typisch sind. SQUIRE sei, so die Autoren abschließend, nach ihrem Kenntnisstand, die erste Studie für eine Erstlinientherapie bei fortgeschrittenem plattenepithelialem NSCLC, die zeigt, dass die Hinzufügung einer targeted therapy zu einer platinbasierten Doublettherapie das Überleben verbessert: „Diese Wirksamkeitsdaten und ein günstiges Sicherheitsprofil von Necitumumab legen ein günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis für diese Kombinationsbehandlung nahe.“ Necitumumab erhielt kürzlich von der Europäischen Arzneimittelbehörde EMA die Zulassung in Kombination mit Gemcitabin- und Cisplatin-Chemotherapie zur Therapie von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, den epidermalen Wachstumsfaktor- Rezeptor (EGFR) exprimierenden, plattenepithelialen, nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom, wenn diese bislang keine Chemotherapie für dieses Stadium der Erkrankung erhalten haben.

Literatur

1. Thatcher N et al. (2016) Lancet Oncol 16: 763–774

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