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Pulmologie 12. April 2016

Vorteil der irreversiblen EGFR Hemmung

Für jene Formen des nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC), die Mutationen des aktivierten Epidermalen  Wachstumsfaktorrezeptors =  EGFR  aufweisen, stehen seit Kurzem die  EGFR  Tyrosinkinasehemmer (TKI) als  therapeutische Möglichkeit zur Verfügung. Der Zweitgenerations-TKI Afatinib hemmt eine größere Bandbreite an Prozessen in der Signalkaskade als die Erstgenerations-TKI und erreicht damit eine höhere Wirksamkeit,  wie nun die Ergebnisse der LUX-Lung 7-Studie zeigen. 

Erlotinib,  Gefitinib  und  Afatinib   sind als Erstlinientherapie für Patienten  mit  EGFR -Mutations-positivem  NSCLC   zugelassen. Gefitinib und Erlotinib zählen zur ersten Generation der TKIs und  hemmen  EGFR reversibel, während Afatinib  als  Blocker  der  ErbB-Familie  eine  irreversible  EGFR -Hemmung  bewirkt.   In den beiden großen Phase III-Studien  LUX-Lung 3 und 6 erwies sich Afatinib  hinsichtlich seiner Wirksamkeit für ein  progressionsfreies  Überleben  durch- gehend  als  überlegen  gegenüber  der   Standard Therapie mit Platin-basierter Chemotherapie [ 1 ,  2 ]. Auch bei Patien- ten  mit  Exon  19  Deletionsmutationen   war das Gesamtüberleben (OS) signifikant erhöht, allerdings nicht bei L858R  Mutationen [ 3 ].  

Direkter Vergleich in LUX-Lung 7

Direkte  Vergleiche  zwischen  den  Erstlinien  TKIs  fehlen  bisher.  Mit  der  globalen,  randomisierten  Phase  III  Studie   LUX-Lung  7  liegt  nun  eine  solche  direkte  Vergleichsstudie  für  Afatinib  gegenüber  Gefitinib  bei  unbehandelten   Patienten  mit  IIIB/IV  Adenokarzinomen  der  Lunge  und   EGFR Mutation  –   Exon 19- und L858R-Deletion – vor [ 4 ].  LUX-Lung 7 wurde in 64 Zentren in 13  Ländern  in  Nordamerika,  Europa,  Asien  und  Australien  durchgeführt.  Die   Teilnehmer  erhielten  entweder  Afatinib  40   mg  einmal  täglich  oder  Gefitinib 250  mg einmal täglich. Die drei primären Endpunkte waren: PFS, die Zeit  bis  zum  Therapieversagen  (TTF)  und   das  Gesamtüberleben  (OS).  Die  erste   Analyse  wurde  beim  ESMO  Asia  2015   präsentiert.

Beim primären Endpunkt PFS war  Afatinib mit 11,0 gegenüber 10,9 Monaten  und  einem  Hazard  ratio  von   0,73  (p   =   0,0165)  signifikant  überlegen.  Dieser  Vorteil  war  allerdings   nicht  gleich  zu  Beginn  ersichtlich,   sondern  die  PFS-Kurven  entfernten   sich  erst  im  Verlauf  der  Behandlung   voneinander.  Nach  18 und  nach   24  Monaten  zeigten  sich  deutliche   Unterschiede  zwischen  den  beiden   Gruppen. Der Vorteil im PFS mit Afatinib  wurde  über  alle  Subgruppen  beobachtet  und  war  nicht  durch  den   Mutationstyp  oder  andere  Faktoren   beeinflusst.  

Beim  zweiten  ko-primären  Endpunkt TTF zeigte die Analyse, dass ein  höherer  Anteil  der  Patienten  in  der   Afatinib-Grupp  die  Behandlung  fortsetzten (13,7 vs. 11,5 Monate; HR 0,73,  p   =   0,0073). Dieser Unterschied bestätigt  den  Zuwachs  an  PFS  und  legt  einen höheren Vorteil von Afatinib hinsichtlich  des  Anteils  der  Patienten   nahe, die die Therapie beibehalten. Die  Daten  zum  OS  waren  in  dieser  Analyse  noch  nicht  zur  Auswertung  bereit,   werden aber im Laufe dieses Jahres erwartet.

Weitere Endpunkte

Die objektive   Ansprechrate   lag   in    der  Afatinib  Gruppe  bei  70   %  verglichen  mit  56   %  in  der  Gefitinibgruppe   (p   =    0,0083).  Auch  die  durchschnittliche  Ansprechdauer  war  in  der  Afatinibgruppe länger als im Gefitinib-Arm  mit  10,1  versus  8,4  Monaten.  Bei  Patienten  mit  einer  Exon  19  Mutationsdeletion führte Afatinib zu deutlichen  Vorteilen  beim  PFS  (HR  0,76),  bei  der   Ansprechrate  (73  vs  66   %)  und  bei   der  Tumorreduktion.  Diese  Auswirkungen  wurden  in  der  Subgruppe   mit  L858R-Mutatuioenen  sogar  noch  übertroffen. Die Ergebnisse zeigen auch die gute  Kontrollierbarkeit  der  Nebenwirkungen dieser Substanzklasse.  

Fazit

Die LUX-Lung 7 Studie bestätigt die Vorteile der irreversiblen ErbB-Blockade mit  Afatinib  verglichen  mit  der  reversiblen   EGFR -Hemmung  mit  Gefitinib  in  der  Behandlung von  EGFR -Mutations-positivem NSCLC.   

Abb1_wkmag1_EGFR

Literatur   

1.  Sequist LV et al (2013) J Clin Oncol  31:3327–3334   

2.  Wu YL et al (2014) Lancet Oncol 15:213–222   

3.  Yang JC et al (2015) Lancet Oncol 16:141– 151   

4.  Park K et al (2015) (abstract LBA2_PR)

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