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Prof. Dr. Christian Marth und Prof. Dr. Christian Reinthaller stellen in Wien eine Gentherapie für Ovarialkrebs vor. 500 Frauen sterben jedes Jahr in Österreich an Eierstockkrebs, der zwar seltener auftritt als Brustkrebs aber noch gefährlicher ist.

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Ein Viertel der Risikopatientinnen lässt Eierstöcke entfernen.

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Prof. Dr. Christian Singer betont die Bedeutung des Gentests, um nicht-belastete Familienmitglieder ausschließen zu können.

 
Onkologie 11. Mai 2015

Am Gängelband der Gene

Schauspielerin Angelina Jolie ließ sich zwei Jahre nach ihrer Brust-OP die Eierstöcke entfernen.

Eierstockkrebs ist unberechenbar. Die Früherkennung schwer. Doch nun ermöglicht ein neues Medikament, das gezielt bei Patientinnen mit Defekt an den BRCA 1 / 2-Genen verabreicht wird, längere Intervalle bis zur Rückkehr des Tumors. Dies nährt die Hoffnung auf eine Chemotherapie-freie Zukunft.

Der Mann verzieht das Gesicht. Die Frage des Reporters schmerzt. Denn zwei Wörter hört Prof. Dr. Christian Marth nicht gern: „Todesurteil“ und „Heilung“. Der Alltag des Präsidenten der Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Onkologie und Vorstand der Uni-Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe in Innsbruck lässt solch schlichte Aussagen nicht zu. In der Welt des Spezialisten, der sich um Patientinnen mit hereditären Eierstockkrebs kümmert, geht es um die Verlängerung des Zeitraums bis zur Rückkehr des Tumors nach der Operation. Ein neues Medikament macht nun eine Verdoppelung bis Verdreifachung dieses Intervalls möglich. Marth: „Das ist dramatisch, so was habe ich mit anderen Medikamenten noch nicht gesehen“. Ein Fortschritt, der einer personalisierten Gentherapie zu verdanken ist. Österreich ist eines der Länder, in denen sie zur Anwendung kommt.

Hollywood-Schauspielerin Angelina Jolie hat es gar nicht so weit kommen lassen – siehe dazu auch den Bericht auf Seite 5. Jolie, sie feiert Anfang Juni ihren 40er, hat vor zwei Jahren ihre vorsorgliche Brust-Amputation mit anschließender Rekonstruktion öffentlich gemacht. Die Künstlerin hatte aufgrund einer erblichen Veranlagung ein hohes Risiko, an Brustkrebs zu erkranken. Im März dieses Jahres ließ sich Jolie auch die Eierstöcke entfernen.

Eine wohlüberlegte Entscheidung. Denn wenn ein Elternteil die Anlage über die Keimbahn an seine Kinder weitergebe, gibt es eine 50 Prozent-Chance für jeden Nachkommen, dass er ebenfalls Träger ist.

Vergangenen Freitag (8.5.) war Welttag des Eierstockkrebses, und man muss es sagen: Patientinnen mit einem Ovarialkarzinom haben trotz aller Fortschritte in der Medizin noch immer ausgesprochen schlechte Heilungschancen. „Jedes Jahr erkranken in Österreich rund 5.000 Frauen an Brustkrebs, etwa 700 an Eierstockkrebs“, erklärt Marth. Eine von 80 Frauen erkrankt im Laufe ihres Lebens daran. Knapp 500 Frauen sterben jährlich infolge eines Ovarialkarzinoms.

Die Symptome sind unspezifisch: Blähungen, Unterleibsschmerzen, chronische Müdigkeit. Früherkennungsverfahren für diese Krebsart gibt es bislang nicht, auch ein transvaginaler Ultraschall garantiert keinen Erfolg. Die Erkrankung wird erst festgestellt, wenn das Karzinom bereits viele Metastasen gesetzt hat. Operativ wird dann versucht, möglichst viel, mit freiem Auge sichtbares Tumorgewebe zu entfernen. Derartige Operationen dauern bis zu zwölf Stunden, sagt Marth..

Daraufhin kommt üblicherweise eine Kombinations-Chemotherapie zum Einsatz, platinhaltige Medikamente plus ein sogenanntes „Taxan“, das ist: ein Stoff, der das Zellwachstum hemmt. Seit einigen Jahren gebe es zusätzlich monoklonale Antikörper, die die Gefäßneubildung der Tumore unterbindet. Erlebt die Patientin einen Rückfall, waren die Behandlungsmöglichkeiten bisher beschränkt. Bei rund 65 Prozent aller Frauen tritt die Erkrankung trotz optimaler Behandlung erneut auf.

Seit Kurzem ist aber ein sogenannter PARP-Inhibitor in Österreich zugelassen (Olaparib). Das Kürzel PARP steht für Poly-Adenosindiphosphatt-Ribose-Polymerase und ist für die Reparatur von DNA zuständig. Dieses Enzym erkennt defekte Stellen, Einzelstrangbrüche in der DNA und repariert diese durch die sogenannte „Basenexzisionsreparatur“. An einem Tag werden so tausende Brüche repariert.

„Es gibt jetzt tatsächlich ein Medikament, das wir hier einsetzen können“, meint Prof. Dr. Alexander Reinthaller, Leiter der Abteilung Allgemeinen Gynäkologie und Gynäkologische Onkologie im Wiener AKH. Das neue, hochpreisige Medikament erhalten allerdings nicht alle Betroffenen, es wird erst nach einem aufwendigen Gentest verabreicht, der klärt, welche Patientinnen am besten ansprechen dürften und der in Labors in Wien und Graz durchgeführt wird: Frauen mit einem Ovarialkarzinom, bei denen die Tumorzellen Mutationen im BRCA 1- oder BRCA 2-Gen aufweisen, das sind Genmutationen, die häufig bei Brust- und Eierstockkrebs vorkommen. BRCA ist wichtig für die Reparatur von DNA-Schäden. Rund zehn Prozent aller Fälle von Eierstockkrebs beruhen auf einer genetischen Mutation dieser beiden Loci – BRCA steht für BReast CAncer/Brustkrebs. „Durch die PARP-Inhibitoren sind die Tumorzellen nicht in der Lage, Einzelstrangschäden an ihrer DNA zu reparieren. Dadurch gehen diese in Doppelstrangschäden über. Wenn das der Fall ist, stirbt die Zelle ab“, erläutert Reinthaller den Mechanismus, auch „geplanter Zelltod“ genannt.

Die Genetik des Karzinoms

Nach der Einteilung von Runnebaum & Arnold (2013) gehören Ovarialkarzinome mit BRCA 1 /2-Mutation zum Typ II (häufigere Gruppe von aggressiven, schnell proliferierenden, hochgradigen Karzinomen). In einem Ovarialkarzinom werden durchschnittlich 40 bis 50 tumorspezifische, krebsassoziierte DNA-Mutationen und zufällig aufgefundene DNA-Veränderungen gefunden. Revolutioniert wurde das Erkennen genetischer Veränderungen durch neue Methoden in der molekularen Genetik, die die Sequenzierung des gesamten Genoms in weniger als einer Woche zu Preisen unter 10.000 Euro möglich macht, schreiben die Autoren, Prof. Dr. Ingo B. Runnebaum (Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Universitäts-Frauenklinik Jena) und Prof. Dr. Norbert Arnold (Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, UKSH Campus Kiel), in einem Artikel für das Fachjournal Der Gynäkologe (46; DOI 10.1007/s00129-012-3106-6).

Etwa 15 Prozent aller Ovarialkarzinome weisen eine BRCA 1- oder BRCA 2-Mutation auf. Hinzu kommen noch sechs bis sieben Prozent an Erkrankungen, bei denen im Lauf der Zeit eine sogenannte „somatische Mutation“ auftritt. Das sagt der Wiener Senologe – Senologie bedeutet Brustgesundheit –, Prof. Dr. Christian Singer.

Trägerinnen eines mutierten BRCA 1-Gens erkranken mit einer Wahrscheinlichkeit zwischen 40 und 55 Prozent an einem Ovarialkarzinom. Bei Frauen mit einer Mutation am BRCA 2 liegt das Risiko immer noch zwischen zehn und 20 Prozent.

Das neue Medikament, dem weitere ähnliche folgen sollen, wird derzeit bei Rückfällen mehr als sechs Monate nach der Erstbehandlung durch Operationen und nachfolgende Chemotherapie eingesetzt, wenn der Tumor auf platinhaltige Medikamente anspricht. Dann erfolgt eine neuerliche Platin-gestützte Behandlung, darauf dann die Gabe des PARP-Inhibitors. In den klinischen Studien waren die Erfolge „sensationell“ (Marth). Die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung konnte in etwa verdoppelt bis sogar verdreifacht werden, von 4,3 etwa auf 11,2 Monate.

Die Nebenwirkungen, mit denen dieser Erfolg erkauft wird, sind laut Fachleuten gering. Am Horizont könnte sich durch Kombination von PARP-Inhibitor mit einem monoklonalen Antikörper zur Angiogenesehemmung (Hemmung der Gefäßneubildung im Tumorgewebe) sogar eine chemotherapiefreie medikamentöse Behandlung des Ovarialkarzinoms abzeichnen.

Sporadisch auftretende wie auch vererbte (hereditäre) Ovarialkarzinome häufen in Genen tumorspezifische Mutationen an, die die Tumorentstehung und Proliferation antreiben. In den meisten malignen Karzinomen finden sich zwei bis acht solcher „Driver Mutationen“, die jeweils einen selektiven Wachstumsvorteil für die einzelne Zelle ausmachen. Bei Tumoren mit Mutationen in DNA-Reparaturgenen, wie BRCA 1 / 2, kann die Zahl an mutierten Genen weit höher liegen, schreiben Runnebaum & Arnold.

Die Beratung in Österreich

Es gibt in Österreich mehr als 60 genetische Beratungszentren ( http://goo.gl/knUVJb ). Jede dreihundert- bis fünfhundertste Österreicherin ist potenzielle Trägerin der Mutation der Brustkrebs-Gene BRCA 1 / 2, die das Krebsrisiko erhöhen, sagt Singer. Laut einer internationalen Studie haben Frauen mit einer solchen Mutation ein Lebenszeitrisiko von mehr als 85 Prozent, an Brustkrebs zu erkranken, bei Nicht-Trägerinnen solcher Mutationen liegt dieses Risiko bei zwölf Prozent. „Ungefähr 15 bis 20 Prozent der betroffenen Frauen mit Mutation entscheiden sich zu einer vorbeugenden Mastektomie.“ Singer verweist auf eine in den Brustkrebszentren durchgeführte Umfrage.

Rund ein Viertel der Hochrisikopatienten lasse sich die Eierstöcke prophylaktisch entfernen, heißt es. Damit eine kostenlose genetische Beratung in Anspruch genommen werden kann, muss allerdings eines der folgenden Kriterien in einer Linie der Familie erfüllt sein:

• Zwei Brustkrebsfälle vor dem 50. Lebensjahr

• Drei Brustkrebsfälle vor dem 60. Lebensjahr

• Ein Brustkrebsfall vor dem 35. Lebensjahr

• Ein Brustkrebsfall vor dem 50. Lebensjahr und ein Fall von Eierstockkrebs jeglichen Alters

• Zwei Eierstockkrebsfälle jeglichen Alters

• Männlicher und weiblicher Brustkrebs jeglichen Alters.

 

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Martin Burger, Ärzte Woche 20/2015

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